Панасенко А.И., Парченко В.В., Кремзер А.А., Мельник И.В., Постол Н.А., Самура Т.А., Кулиш С.Н.

ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ 4-МЕТОКСИ-9-ТИОПРОИЗВОДНЫХ АКРИДИНОВ

Доклинические исследования - это основополагающий этап разработки и внедрения лекарственного препарата в клиническую практику, позволяющий своевременно изучить фармакологические, токсические и фармацевтические свойства, а также оценить эффективность и безопасность рекомендованной субстанции, они составляют значительную часть регистрационного досье, формируемого с целью государственной регистрации лекарственного препарата. Результаты доклинического исследования подаются вместе с протоколом клинических исследований и проектом инструкции по медицинскому применению для решения вопроса о возможности проведения клинических исследований.

Доклинические исследования безопасности рекомендуемых лекарственных препаратов направлены на выявление возможного повреждающего действия субстанции и оценку безопасности его применения. Такие исследования условно делятся на два крупных блока: общей токсичности и специфической токсичности.

В исследования общей токсичности входит оценка острой, субхронической и хронической токсичности. На данном этапе происходит выявление токсических доз и основных органов и систем организма, подверженных повреждающему действию фармакологического средства.

Исследование острой токсичности проводится для оценки влияния однократно введенной дозы на организм определенных видов животных. Целями изучения острой токсичности являются определение безвредных, токсических, летальных доз вещества, его способности к кумуляции, а также причин гибели животных.

Острую токсичность производных 4-метокси-9-тиопроизводных акридинов изучали на половозрелых белых беспородных крысах обоего пола (181–245 г). В опытах использовали тонкодисперсную суспензию, стабилизированную твином-80, которую вводили внутрижелудочно через зонд в возрастающих дозах. Каждую дозу вводили 6 группам животных по 6 животных в каждой группе. При этом определяли верхние соответствующие параметры токсичности (LD₁₆, LD₈₄, LD₁₀₀). На основании полученного ряда доз вычисляли дозу LD₅₀ по методу Кербера и выражали в мг/кг массы животных [2, 3].

Таблица 1

Острая токсичность исследуемых веществ

№	R	LD50
1.	SH	172(130-240)
2.	SC^+(NH2)2Cl^-	18.5±5.59
3.	SCH2COOH	54.2(37-80)
4.	SCH2CH2COOH	86±5.96
5.	SCH2COOK	190(150-240)
6.	SCH2COO-H2N^+(C2H5)2	109(80-150)
7.	SCH2COO-H2N^+(C2H5)2CH2-CH2-OH	178(160-200)
8.	SCH2COO^-	258(210-320)
9.	SCH2COO^-	447(370-530)
10.	SCH2CH2COO-H2N^+(C2H5)2	73±3.97
11.	SCH2CH2COO-H2N^+(C2H5)2CH2-CH2-OH	84±7.87
12.	SCH2CH2COO^-	94±4.5
13.	SCH2CH2COO^-	65(35-80)

При проведении экспериментальных исследований острой токсичности производных4-метокси-9-тиоакридина было установлено, что наиболее токсичным среди исследуемых соединений оказалась исходная илтиоуксусная кислота 3 (ЛД₅₀ 54,2 мг/кг), а наименее токсичной ее морфолиниевая соль 9 (ЛД₅₀ 447мг/кг).

При анализе зависимости острой токсичности синтезированных соединений от их химического строения было установлено (таблица 2), что в ряду солей от морфолиниевой к пиперидиновой и калиевой, токсичность возрастает от 447 мг/кг до 190мг/кг.

Также было установлено, что от 9-илтиоэтановой к 9-илтиопропановой кислоте токсичность синтезируемых соединений снижалась от 54,2 мг/кг до 86 мг/кг.

Зависимость «структура – острая токсичность»

№з/п	Заместитель по 9-му положению ядра акридина	Токсичность
	R
1.	SCH2COOH
2.	SCH2CH2COO^-
3.	SCH2CH2COO-H2N^+(C2H5)2
4.	SCH2CH2COO^-H2N^+(C2H5)2CH2-CH2-OH
5.	SCH2CH2COOH
6.	SCH2CH2COO^-
7.	SCH2COO^-H2N^+(C2H5)2
8.	SH
9.	SCH2COO^-H2N^+(C2H5)2CH2-CH2-OH
10.	SC^+(NH2)2Cl^-
11.	SCH2COOK
12.	SCH2COO^-
13.	SCH2COO^-

При изучении токсичности солей 9-илтиопропановой кислоты следует отметить, что менее токсичной наоборот оказалась пиперидиновая соль 9-илтиопропановой кислоты (ЛД₅₀ 65 и 94 мг/кг).

Также интересным является факт, что в случае с 9-илтиопропановой кислотой токсичность возрастает наоборот- от исходной 9-илтиопропановой кислоты к ее морфолиновой соли (ЛД₅₀ 86 и 65 мг/кг соответственно).

Литература

1. Toxicological evaluation of some novel oxazolone derivatives / Sreemoy Kanti Das, Ayan Majumdar // World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. – 2012, - 1(2). - P. 1-12.

2. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фар- макологического эффекта / М.Л. Беленький. – Львов, 1963. – 150 с.

3. Сернов Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологи / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура – М.: Медицина, 2000. – С. 308–328.