Панасенко А.И., Парченко В.В., Кремзер А.А., Мельник И.В., Постол Н.А., Самура Т.А., Кулиш С.Н.

ОСТРАЯ ТОКСИЧНОСТЬ 2-МЕТОКСИ-7-НИТРО-9-ТИОПРОИЗВОДНЫХ АКРИДИНОВ

Одним из этапов при проведении доклинических исследований, специально разработанных для оценки системной безопасности, есть токсикологические испытания.

Токсикологические испытания в первую очередь включают исследования острой токсичности.

Таким образом, токсикологические испытания являются неотъемлемой частью доклинических испытаний, и получаемые результаты призваны повысить ценность проведенных токсикологических исследований  как с точки зрения понимания изучения токсичности, так и в сравнении с клиническими данными в рамках оценки риска и безопасности для человека. Благодаря включению в исследования токсичности и сопоставлению доклинических и клинических исследований, основной фокус сосредоточен на интерпретации  испытаний токсичности, а не на характеристике основных фармакокинетических параметров изучаемой субстанции.

Острую токсичность производных 2-метокси-7-нитро-9-тиопроизводных акридинов  изучали при однократном внутрижелудочном введении субстанции  половозрелым белым беспородным крысам обоего пола (181–245 г). В опытах использовали тонкодисперсную суспензию, стабилизированную твином-80, которую вводили внутрижелудочно через зонд в возрастающих дозах. Каждую дозу вводили 6 группам животных по 6 животных в каждой группе. При этом определяли верхние соответствующие параметры токсичности (LD16, LD84, LD100). На основании полученного ряда доз вычисляли дозу LD50 по методу Кербера и выражали в мг/кг массы животных [2, 3].

 

Таблица 1

Противомикробная и противогрибковая активность исследуемых веществ

№

R

LD50

1.      

SH

150(120-190)

2.      

SC+(NH2)2Cl-

78±7,51

3.      

SCH2COOH

345±18,39

4.      

SCH2COOK

247(220-280)

5.      

SCH2COO-H2N+(C2H5)2

187±15.93

6.      

SCH2COO-H2N+(C2H5)2CH2-CH2-OH

29.0±3.68

7.      

SCH2COOпиперидиний

215±19.87

8.      

SCH2COOморфолиний

258(210-320)

9.      

SCH2COOC2H5

264±17.54

10.  

SCH2COOС4Н9

205(180-220)

11.  

SCH2COOС10Н11

150(120-190)

 

В результате проведенных исследований было установлено, что наименее токсичным есть децилацетат (ЛД50 345 мг/кг), а наиболее токсичными оказались диэтиламониевая соль илтиоуксусной кислоты и исходный тион (ЛД50 29 и 78 мг/кг соответственно).

Также было установлено, что токсичность уменьшается в ряду синтезированных эфиров от этилового к бутиловому и  дециловому.

 

 

 

Зависимость «структура – острая токсичность»

№з/п

Заместитель по 9-му положению ядра акридина

Стрелка вверх: Уменьшение токсичностиТоксичность

R

1.      

SCH2COOС10Н11

 

2.      

SCH2COOС4Н9

3.      

SCH2COOпиперидиний

4.      

SCH2COOK

5.      

SCH2COOморфолиний

6.      

SCH2COOC2H5

7.      

SCH2COO-H2N+(C2H5)2CH2-CH2-OH

8.      

SCH2COOH

9.      

SC+(NH2)2Cl-

10.  

SH

11.  

SCH2COO-H2N+(C2H5)2

 

Литература

1.     Toxicological evaluation of some novel oxazolone derivatives / Sreemoy Kanti Das, Ayan Majumdar  // World journal of pharmacy and pharmaceutical sciences. – 2012, - 1(2). - P. 1-12.

2.     Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фар- макологического эффекта / М.Л. Беленький. – Львов, 1963. – 150 с.

3.     Сернов Л.Н. Элементы экспериментальной фармакологи / Л.Н. Сернов, В.В. Гацура – М.: Медицина, 2000. – С. 308–328.