УДК 579.61: 616- 053.2

Коцаренко К.В., студентка; Голодок Л.П., доцент, к.б.н.; Вінніков А.І., професор

Дніпропетровський національний університет

Захищені беталактамні антибіотики

Останніми роками в клінічній практиці з'явилися нові антибактеріальні засоби з широким спектром антимікробної дії, що дозволило розробити ефективні режими монотерапії бактеріальних інфекцій. В той же час результати лікування хворих в стаціонарі з важкими бактеріальними інфекціями істотно не покращали, що пов'язане з широким розповсюдженням резистентних форм мікроорганізмів, що знижують ефективність антибіотиків. Серед механізмів придбаної резистентності найважливішим є продукція деякими мікроорганізмами ферментів β-лактамаз, які інактивують пеніциліни і цефалоспорини, а в деяких випадках і карбапенеми [1].

Існує декілька способів боротьби з резистентністю бактерій, обумовленою продукцією β-лактамаз. Найефективнішим вважається комбінування беталактамних антибіотиків з різними інгібіторами β-лактамаз. Маючи беталактамну структуру, останні незворотньо зв'язують β-лактамази і виводять їх "з ладу". В результаті при одночасному застосуванні беталактамного антибіотика з інгібітором β-лактамаз останній захищає антибіотик від гідролізу.

Лікарські препарати, до складу яких входять антибіотики і інгібітори β-лактамаз, одержали назву захищених беталактамів. Інгібітори β-лактамаз можуть працювати тільки у присутності β-лактамаз і тому вони не можуть вплинути на резистентність бактерій, обумовлену іншими причинами (як у випадку з резистентністю стафілококів до метициліну), і вони не змінюють чутливості природнорезистентних мікроорганізмів.

У клінічній практиці застосовуються інгібітори β-лактамаз: клавуланова кислота, сульбактам . Клавуланова кислота є одним з найактивніших інгібіторів β-лактамаз II-V класів (по класифікації Richmond, Sykes); ферменти I класу, як правило, не чутливі до інгібітору. В даний час відомі два захищені препарати пеніцилінів з клавулановою кислотою - амоксіцилін/клавуланат і тикарцилін/клавуланат. Обидва препарати достатньо довго застосовуються в медичній практиці, і накопичений великий клінічний досвід їх використання. Амоксіцилін з клавуланатом зарекомендував себе як високоефективний і надійний препарат при лікуванні різних позалікарняних інфекцій дихальних шляхів - пневмонії, бронхіту, середнього отита, синусита. Інший комбінований препарат - тикарцилін/клавуланат (Тіментін ), широко застосовується при лікуванні важких госпітальних інфекцій різної локалізації.

Тикарцилін/клавуланат має широкий спектр антимікробної дії, відповідний тикарциліну відносно чутливих штамів бактерій. Останній відноситься до карбоксипеніцилінів - напівсинтетичних пеніцилінів широкого спектру дії з антипсевдомонадною активністю; у цю групу також входить карбеніцилін. Тикарцилін перевершує карбеніцилін відносно більшості грампозитивних і грамнегативних бактерій, особливо відносно Pseudomonas aeruginosa.

Карбоксипеніциліни гідролізуются β-лактамазами грамнегативних бактерій і стафілококів. Клавуланова кислота є ефективним інгібітором стафілококових β -лактамаз і хромосомних β-лактамаз грамнегативних бактерій класу А (E. coli, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Klebsiella spp., Citrobacter diversus), плазмідних β-лактамаз широкого і розширеного спектру (продуценти - Klebsiella spp., P.vulgaris і ін.). Штами бактерій, продукуючі хромосомні β-лактамази (Enterobacter spp., Serratia marcescens, Morganella morganii, Proteus rettgeri, Citrobacter freundii) менш чутливі до клавуланової кислоти .

Штами мікроорганізмів, продукуючі β-лактамази і стійкі до тикарциліну і карбеніциліну, проявляють високу чутливість до тикарцилін/клавуланата. Останній має активність відносно більшості збудників позалікарняної і госпітальної пневмонії, причому як аеробів, так і анаеробів. Дослідження in vitro показали, що клавуланова кислота підвищує активність тикарциліна відносно більшості продукуючих β-лактамази штамів мікробів, включаючи стафілококи і грамнегативні бактерії. Дія β-лактамаз може привести до руйнування деяких антибактеріальних препаратів ще до початку їх дії на збудників. Калієва сіль клавуланової кислоти блокує дію ферментів, що робить бактерії чутливими до тикарциліну. Калієва сіль клавуланової кислоти не має високої антибактеріальної активності, проте поєднання з тикарциліном у складі препарату Тіментін дозволяє одержати антибіотик широкого спектру дії для емпіричної парентеральної терапії цілого ряду інфекцій [2,3].

Сульбактам натрію – похідне основного ядра пеніциліну. Є необоротним інгібітором β-лактамаз і призначений тільки для парентерального застосування. По хімічній структурі є натрію пеніцилінат сульфон. Сульбактам не має клінічно значущої антибактеріальної активності (виняток становлять Neisseriaceae і Acinetobacter). У біохімічних дослідженнях з використанням бактерійних систем, що не містять клітини, було показано, що він є необоротним інгібітором більшості основних β-лактамаз, які продукуються мікроорганізмами, стійкими до β-лактамних антибіотиків.Здатність сульбактама попереджати руйнування пеніцилінів і цефалоспоринів стійкими мікроорганізмами була підтверджена в дослідженнях з використанням резистентних штамів, відносно яких сульбактам має виражений синергізм з пеніцилінами і цефалоспоринами.

На даний час в медицині антибіотиками вибору є слідуючи захищені бета лактами:

Амоксіцилін/клавуланат

Клавуланова кислота попереджає ферментативну інактивацію амоксіциліна при дії β-лактамаз. Активний у відношені грампозитивних ( стрептококи, пневмококи, стафілококи, крім оксацилін-резистентних) і грамнегативних ( N.gonorrhoeae, N.meningitidis), коків, листерій, H.influenzae, M.catarrhalis, анаеробів (включаючи B.fragilis), менш активний проти ентерококів і деяких ентеробактерій ( E.coli, P.mirabilis, Klebsiella spp.).

Більшість позалікарняних штамів S.aureus чутливі. Стійкість S.pneumoniae, H.influenzae в РФ незначна. В останні роки спостерігається ріст стійкості позалікарняних уропатогенних штамів E.coli, складаючих в наш час біля 30%. Стійкість грамнегативних бактерій кишкової групи варіює – позалікарняні штами, як правило , чутливі, а госпітальні- часто стійкі.

Ампіцилін/сульбактам

Активний у відношені грампозитивних (стрептококи, стафілококи, крім оксацилін- резистентних) і грамнегативних (N.gonorrhoeae, N.meningitidis ), коків, листерій, малоактивний проти ентерококів і деяких ентеробактерій.

Амоксіцилін/сульбактам

Амоксіцилін/сульбактам активний у відношені грампозитивних і грамнегативних коків, листерій, анаеробів, менш активний проти ентерококів і деяких ентеробатерій. Менш вивчений , ніж амоксіцилін/клавуланат. Призначати можна при позалікарняних респіраторних інфекціях і неускладнених інфекціях шкіри та м’яких тканин, абдомінальних інфекціях.

Тикарцилін/клавуланат

Комбінація антисинегнійного карбоксіциліна тиркациліна та інгібітора β-лактамаз клавуланата. Клавуланова кислота попереджає ферментативну інактивацію тиркациліна при дії β-лактамаз. Активний у відношені грампозитивних ( стрептококи, чутливі до пеніциліну пневмококи, оксацилін- чутливі стафілококи) і грамнегативних ( N.gonorrhoeae, N.meningitidis) коків, листерій, H.influenzae, M.catarrhalis, анаеробів (включаючи B.fragilis), P.aeruginosa, деяких видів Enterobacteriaceae.

Набута резистентність : широко розповсюджена у госпітальних штамів

Enterobacteriaceae та P.aeruginosa.

Основні показання : позалікарняні і нетяжкі госпітальні інфекції ( аеробно-анаеробні) поза відділеннями інтенсивної терапії [3,4,5].

Крім захищених пеніцилінів насьогодні відомі також інгибіторозахищені цефалоспоріни. Єдиним представником цієї групи β-лактамів є цефоперазон/сульбактам. Після порівняння з цефоперазоном спектр дії комбінованого препарату розширений за рахунок анаеробних мікроорганізмів, препарат також активний відносно більшості штамів ентеробактерій, що продукують β- лактамази широкого і розширеного спектрів. Даний АБП високоактивний відносно Acinetobacter spp. за рахунок антибактеріальної активності сульбактама [6].

Т.ч., подолання резистентності багатьох патогенних мікроорганізмів, що продукують β- лактамазу , є пріоритетною задачею клінічної фармакології антибіотиків. З клініко- фармакологічної точки зору оптимальним способом подолання є комбінація сучасних напівсинтетичних беталактамних антибіотиків з інгібіторами β- лактамаз : сульбактамом, клавулановою кислотою. Це сприяє значному підвищенню ефективності дії АБП у випадку як з аеробними , так і анаеробними мікроорганізмами, а також відносно P.aeruginosa, так як цей мікроорганізм є малочутливим до більшості синтетичних антибіотиків. Все це дозволяє широко використовувати захищені беталактами при багатьох госпітальних і позалікарняних інфекціях.

Література:

1. Козырев В.Н., « Клинические аспекты фармакокинетики унизина ( комбинация ампициллина с сульбактамом)» // Антибиотики и химиотерапия, 1992, Т. 37, №10.

2. Яковлев С.В.,Яковлев В.П., «Beta-лактамные антибиотики».- М.-2000.

3. Сергійчук М.Г., Позур В.К., Вінніков А.І. та ін., «Мікробіологія», вид. „Київський університет”. -2005. -С.343-344.

4. Навашин С.М., Навашин П.С., «Полусинтетические пенициллины: значение в совремённой антибиотикотерапии инфекций. Пенициллиназоустойчивые пенициллины с преимущественно антистафилококовым действием» // Антибиотики и химиотерапия.- 1992.- Т. 37.- №10.

5. Поздеев О.К., « Медицинская микробиология».- М.- 2005.- С. 160-161.

6. Яковлев С.В., « Время для переоценки места карбапенемов при нозокомиальных инфекциях», Русский медицинский журнал. - Том 14.- № 7.- 2006.