Скляр Т.В., Крисенко О.В.,Сидоренко А.В., Вінніков А.І.

Дніпропетровський національний університет ім. О. Гончара

СТІЙКІСТЬ СТАФІЛОКОКІВ ДО АНТИБІОТИЧНИХ РЕЧОВИН ТА ФАГІВ

     Стафілококи присутні у більшості людей і є частиною нормальної мікрофлори шкірних покривів, слизистих оболонок і нижнього відділу кишечника. Приблизно 40% людей є постійними носіями S. аureus на слизистих оболонках крил носа, шкірі пахвових западин, частину популяції, що залишилася, відносять до транзиторних і випадкових  носіїв.

     Стафілококи продовжують займати значну питому вагу в етіології інфекційних захворювань і гнійно - септичних ускладнень  у людей в клініках різного профілю. Безперечний  інтерес представляє вивчення ролі різних видів стафілококів як етіологічного чинника в інфекційній патології людини і їх чутливості до антибіотиків. Ряд дослідників вказує на високу резистентність до антибіотиків стафілококів, виділених від хворих і носіїв . При цьому в лікувальних установах часто переважають певні так звані «епідемічні» фаготипи стафілококів, які з часом також зазнають змін .

    Наявні дані літератури про антибіотикостійкість стафілококів стосуються в основному вивчення цього питання відносно штамів, виділених в лікарняних умовах – від хворих і бактеріоносіїв, що знаходяться в стаціонарах різного профілю, частіше в хірургічних відділеннях і пологових будинках, або у здорових носіїв.

     Що ж до вивчення рівня чутливості стафілококів до антибіотиків у хворих, що знаходяться на амбулаторному лікуванні, серед населення, часто вперше звертаються з приводу різних захворювань, що супроводжуються гнійно – запальними процесами і, можливо, що самостійно застосовували антибіотики, такі дослідження не багаточисельні. Проведення їх являється важливим, оскільки виділені в цих випадках стійкі збудники можуть грати певну роль у формуванні загального рівня стійкості до антибіотиків серед мікроорганізмів, циркулюючих в населення певних місцевостей.

     Інтенсивне вдосконалення медичних технологій за останні десятиліття забезпечило істотне підвищення ефективності терапії при різних видах патології, що раніше насилу піддавалися лікуванню (ендокринні,  онкологічні і інші захворювання). Лікування пацієнтів, що знаходяться в критичних станах, як правило, пов'язане з проведенням значної кількості інвазивних процедур, катетеризацією сечового міхура, інтубацією трахеї. У таких пацієнтів закономірно відзначають виражене в різній мірі зниження функціональної активності неспецифічних клітинних і гуморальних механізмів проти інфекційної резистентності, порушення бар'єрних функцій слизистих оболонок.    У комплексі перераховані чинники приводять до різкого підвищення вірогідності госпітального інфікування пацієнтів, що вимагає проведення масивної антибіотикопрофілактики і терапії, слідством чого є селекція в стаціонарах мікроорганізмів, стійких до антибіотиків, у тому числі і з множинною асоційованою стійкістю .

     Впровадження в медичну практику високоефективних беталактамних, аміноглікозідних і фторхінолонових препаратів зумовило певне зростання ролі грампозитивних мікроорганізмів в структурі етіологічних агентів госпітальних інфекцій. При цьому потенційно найбільш небезпечними є метициллінорезистентні  стафілококи (MRS) і ентерококи . Значення MRS для медичної практики обумовлене наявністю у цих мікроорганізмів перехресної стійкості до всіх беталактамним антибіотиків і асоційованої резистентності до препаратів інших класів, що украй обмежує можливості етіотропної терапії. Стійкість до метицилліну поширена як серед Staphylococcus aureus (SA), так і коагулазонегативних (coagulase-negative staphylococci - CNS). Розробка заходів по обмеженню поширення лікарсько – стійких стафілококів повинна йти по шляху використання методів:

-  застережливих формуванню антибіотикостійких популяцій стафілококів;

- що впливають на вже сформовану антибіотикостійку популяцію. Формування лікарсько – стійкої популяції стафілококів складається з двох процесів, перший з яких включає появу резистентної клітини, другий – їх накопичення. Механізми і чинники, що визначають ці процеси - різні .

     Механізм появи антибіотикостійкої клітини в організмі людини можна уявити собі таким чином: а)  мутація до резистентності в хромосомі мікробної клітини, персистуючої в організмі людини ( це носійство або патологічний процес); б) передача детермінантів стійкості до стафілококів, персистуючим в організмі людини; в) попадання  в організм людини антибіотикостійкої клітини ззовні ( це інфікування або суперінфікування).

     Основною причиною появи лікарсько – стійких стафілококів в організмі хворих, що знаходяться в хірургічному стаціонарі, є попадання таких клітин із зовні. Остаточна кількісна характеристика цього процесу може бути отримана лише після генетичного вивчення штамів стафілококів, для яких передбачається здобуття  детермінантів стійкості. Процеси, відповідальні за накопичення лікарсько – стійких стафілококів в організмі людини, можна представити як розмноження стійких клітин в результаті їх селективної переваги, обумовленої введенням антибіотиків або властивістю самих мікробів, не пов'язаною із стійкістю до антибіотиків, так і поширенням в популяції R – детермінантів .

     До чинників які можуть робити вплив на інтенсивність вказаних процесів, слід зазначити наступні:

-  інтенсивність і тривалість хіміотерапії;

- поширеність лікарсько – стійких стафілококів в стаціонарі;

-  сприйнятливість хворого до стафілококової інфекції;

- патогенні властивості стафілококів у хворих, що поступають в стаціонар, і стафілококів, циркулюючих в стаціонарі;

- поширеність компетентних реципієнтів серед стафілококів у хворих, що поступають, і компетентних донорів серед госпітальних стафілококів;

- поширеність фагів в зовнішньому середовищі.  

     Більшість дослідників дотримуються думки М. Барбер, висловлене нею ще в 1966г., що широке поширення в стаціонарах антибіотикостійких стафілококів обумовлене їх селективною перевагою при використанні антибіотиків.

     Дані про життєздатність антибіотико-резистентних і чутливих варіантів стафілококів украй обмеженні. Теоретично передбачається, що у відсутності «селективного тиску» антибіотикочутливі варіанти  матимуть переваги перед резистентними, витіснятимуть їх і накопичуватимуться в природних умовах, зокрема в госпіталях . Проте вивчення швидкості відмирання множинностійких і чутливих культур стафілокока «дикого» типу не виявило відмінностей між цими культурами .

     Для обмеження циркуляції лікарсько – стійких стафілококів на підставі наявних даних літератури можна рекомендувати лише протиепідемічні заходи. Раціональна тактика вживання  антибіотиків в стаціонарі ще не має свого конкретного вираження.

    Бактерії, резистентні до більшості або до всіх із  відомих антибіотиків, викликають усе більш серйозні проблеми. Це збільшує ризик повернення людства до проблем того періоду, коли антибіотики були невідомі, коли були широко поширені невиліковні інфекції і епідемії. Не дивлячись на інтенсивну роботу фармацевтичних компаній, за останніх 30 років не було знайдено нових класів антибіотиків. Є надія, що знов виявлена можливість повністю секвінувати мікробні геноми і визначати молекулярні основи патогенності, відкриті нові шляхи лікування інфекційних захворювань, але зі все великим завзяттям йде пошук інших підходів до цієї проблеми. Одним з результатів такого пошуку є знов виниклий інтерес до можливостей терапевтичного використання бактеріофагів   (phagos — пожирач; буквально — пожирачі бактерій) - специфічних вірусів, які атакують лише бактерії і вбивають патогенні мікроорганізми .

     Спочатку багато уваги приділялася вивченню фагів, активних проти патогенних бактерій: дизентерійною, черевнотифозною, дифтерійною паличок, стафілококів з метою з'ясування можливості використання їх для лікування і профілактики інфекційних захворювань. Одночасно багато уваги приділялося вивченню природи фагів. З початку ери антибіотиків в 40-х рр. в західних країнах її використовували мало. Проте в Східній Європі за останні 50 років були проведені широкі клінічні дослідження відносно фагової терапії.

     Останніми роками проблема бактеріофагії фактично перетворилася на самостійну область біології зі своїми специфічними розділами. Це додає оптимізм в тому відношенні, що фаги можуть, насправді, грати важливу роль в боротьбі з інфекціями, що викликаються мікробами, резистентність яких до лікарських засобів зростає. Фаги виявилися вельми зручною моделлю для дозволу низки найважливіших теоретичних і практичних запитань загальної біології, генетики, молекулярної біології, біохімії, а також медицини, ветеринарії і вірусології .

     Фаги, як і мікроорганізми, здатні змінювати всі свої властивості: форму і розміри негативних колоній, спектр літичної дії, здібність до адсорбції на мікробній клітині, стійкість до зовнішніх дій, антигенні властивості. Зміни фагів можуть бути спадковими (мутації) і не спадковими (фенотипічні). Особливий інтерес представляють зміни, що відбуваються при одночасному розмноженні на одній і тій же культурі двох родинних по антигенних властивостях фагів. При цьому в потомстві виникають частки кожного з цих фагів і, крім того, форми, які набули властивостей обох батьків (гібридні форми) .Останніми роками були виявлені два принципово різних механізми мінливості клітин під впливом фагів — трансдукція і лізогенні конверсії.

     При виникненні масових захворювань стафілококової етіології (у пологових будинках, дитячих і лікарняних установах) великого значення набуває виявлення джерел інфекції і встановлення епідемічних зв'язків. Рішення цієї задачі можливе лише методом фаготипування стафілококів, підтверджуючим ідентичність мікроорганізмів, що виділяються у хворих, носіїв і об'єктів зовнішнього середовища. В даний час для фаготипування плазмокоагулазних стафілококів Міжнародним підкомітетом по фаготипуванню стафілококів рекомендований набір з 20 типових фагів , розділених по літичній спорідненості на 4 групи .

     Штами стафілококів лізуються найчастіше не одним, а декількома фагами, що дає для кожного штаму характерну фагомозаїку. Залежно від фагів штами стафілококів можуть відноситися до якої-небудь однієї (I, II, Ш або IV) групи або до змішаних груп (наприклад, I і III) .

     Порівняльна характеристика використання антибіотиків та бактеріофагів

 

Порівняльні особливості

Антибіотики

Бактеріофаги

Частота розвитку вторинної резистентності

Від незначної до досить високої

Не характерно

Профілактичне використання

Неефективно, противопоказано

Широко використовується

Тривалість створення нового препарату

Від декількох років до десятків років

Від декількох днів до декількох місяців

Здатність проникати в різноманітні тканини

Від високої до досить низької для різноманітних препаратів

Досить висока

Концентрація в інфекційному вогнищі

Відрізняється для різних препаратів, залежить від локалізації процесу

Зростає шляхом само розмноження, знижується після ліквідації інфекції

Вплив на ферментні системи організму

Характерно для всіх препаратів

Не виявленно

Наявність побічних ефектів та ускладнень

Алергічні, токсичні, конкурентні, дизбіотичні зміни різних органів

Не характерно. Рідко – алергічні реакції.

Раціональна комбінація з іншими антибактеріальними препаратами

Залежить від класу антибактеріальних речовин

Завжди по типу потенціювання, по попередніх даних – в незалежності від класу препарату

Сумісність з іншими медикаментами

Різноманітна ( конкуренцією за ферментні системи, зв’язування з тканинами, посилення токсичних ефектів).

Повна, в тому числі з антибіотиками

Активність в відношенні патогенних мікробів

Різноманітна. Подавляють облігатну мікрофлору організму, викликаючи дизбіотичні порушення. Число чутливих штамів складає 60 – 90%

Число чутливих штамів складає 70 – 90%. Не впливають на облігатну флору організму, не викликають дизбіоз.

     Таким чином, проаналізувавши дані таблиці можемо зробити висновок,  що фаги можуть, насправді, грати важливу роль в боротьбі з інфекціями, які пов’язанні з розмноженням мікроорганізмів, резистентність яких до лікарських засобів зростає.

Література:

1.Зуева В.С. Теоретические предпосылки для разработки методов, ограничивающих циркуляцию лекарственно – устойчивых стафилококков. Автореф. дис. Антибиотики. – 1994, №8 , с. 299 – 311.

2.СидоренкоС.В., Перспективы контроля распространения антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерпапия. – 1998. – Т. 43, №7. – С. 3 - 6.

3.Сидоренко С.В. Происхождение, эволюция и клиническое значение антибиотикорезистентности // Антибиотики и химиотерапия. – 1999. – Т. 44, № 11

4. Смирнова А. М., Трояшкин А. А., Падерина Е. М. Микробиология и профилактика стафилококковых инфекций. Л., 1977, с. 121 – 152.

5. Courvalin P. Transfer of antibiotic resistance genes between grampositive and gramnegative bacteria. Ibid 2004; 38: 1447-1451.