Медицина
д.м.н. Бунова С.С., к.м.н. Усачева Е.В., Исупова
О.Ю., Зуева И.М., Сукончик А.О., к.м.н. Супрун Е.В., Нелидова А.В.
ГБОУ ВПО «Омская
государственная медицинская академия», Россия
Плейотропные эффекты клопидогреля у пациентов, перенесших
инфаркт миокарда: влияние на показатели коагуляционного гемостаза
Антитромбоцитарные препараты являются
одной из важнейших групп лекарственных средств, применяющихся для лечения и
вторичной профилактики последствий атеротромбоза [5]. Одним из наиболее часто используемых
в настоящее время в мире антиагрегантов является блокатор Р2Y12 рецептора
клопидогрел [2, 7, 8, 10].
В последние годы появились свидетельства
возможного наличия у клопидогреля эффектов не связанных с его основным
антиагрегантным действием [5]. К числу таких плейотропных действий клопидогреля
S. Iyengar и L.E. Rabbany (2009) относят: увеличение образования оксида азота,
уменьшение уровня С-реактивного белка, снижение экспрессии тканевого фактора,
подавление образования тромбоцитарно-лейкоцитарных агрегатов и др. [5]. В
исследовании Ю.И. Гринштейна и соавт. [7] показано значимое снижение уровня
фибриногена у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) после
аортокоронарного шунтирования, получающих клопидогрел, по сравнению с
пациентами, получающими ацетилсалициловую кислоту (АСК). Однако механизм
развития этих дополнительных многообразных биологических эффектов клопидогреля
и их клиническая значимость остаются во многом неясными [5].
Целью настоящего исследования является оценка влияния
клопидогреля на показатели коагуляционного гемостаза у больных, перенесших
инфаркт миокарда.
Материал
и методы: В исследование включено 112
пациентов, в возрасте от 31 до 67 лет (средний возраст составил 52,9±7,3 лет),
перенесших инфаркт миокарда (давностью от 12 месяцев до 2 лет), из них 97
мужчин и 15 женщин. Длительность наблюдения составила 12 месяцев. После
первичного обследования на фоне традиционной терапии (В-блокаторы, антагонисты
кальция, пролонгированные нитраты по требованию, ингибиторы АПФ, дезагреганты (АСК
в дозе 75-125 мг/сут)), в зависимости от антиагрегационного эффекта АСК
пациенты были разделены на 2 группы.
Первую группу составили 73 (65,2%) пациента,
с положительным влиянием АСК на агрегационную активность тромбоцитов по данным
адреналин-индуцированной агрегации тромбоцитов (ИАТ). Во вторую группу вошло 39
пациентов (34,8%), у которых, несмотря на прием АСК, сохранялась высокая
агрегационная активность тромбоцитов, что обусловило замену АСК на клопидогрел
в дозе 75 мг/сут (Плавикс).
Исследование агрегационной активности тромбоцитов
проводилось на двухканальном лазерном агрегометре «Biola-230» ФСП-методом,
оценивались спонтанная и индуцированная агрегация тромбоцитов. В качестве
индукторов агрегации использовали АДФ (в концентрации 10 мкг/мл и 0,1563 мкг/мл),
адреналин (в концентрации 5 мкг/мл), коллаген (в концентрации 50 мкг/мл). В
процессе исследования применялись реактивы и методики фирмы
«Технология-стандарт» (г. Барнаул).
Исследование показателей коагуляционного
гемостаза проводились на коагулометре «Amelung-KC4A» и включало определение
активности антитромбина-III, содержания фибриногена, оценку длительности
фибринолиза. Система фибринолиза оценивалась по определению времени
эуглобулинового лизиса сгустка.
Клиническая эффективность антиагрегационной
терапии оценивалась по функциональному классу стенокардии.
Статистическая обработка данных
проводилась с помощью пакета прикладных программ STATISTICA 6.0 и редактора
электронных таблиц Excel. Все количественные данные на предварительном этапе
статистического анализа оценивались на нормальность распределения по критерию
Шапиро-Уилка. Непрерывные переменные представлены в виде Me (25-75%) (медиана,
25% и 75% квартили). Номинальные данные представлены в виде относительных
частот объектов исследования. Для оценки достоверности различий непрерывных
данных использовались непараметрические критерии: для несвязанных выборок –
парный критерий Mann-Whitney (U-test), для связанных – критерий Wilcoxon
signed-ranks test. Для оценки различий номинальных данных использовались: для
несвязанных выборок – точный критерий Фишера (F-критерий), для связанных –
критерий McNemar с построением четырехпольных таблиц. Критический уровень
значимости нулевой статистической гипотезы (р) принимали равным 0,05.
Дизайн исследования: открытое
проспективное рандомизированное исследование.
Результаты
и их обсуждение. При анализе клинических
данных установлено, что среди пациентов, перенесших инфаркт миокарда,
преобладали пациенты с ФК II и III стенокардии (42,9% и 46,4%, соответственно),
стенокардия ФК I и IV встречалась значительно реже (4,5% и 6,2%, соответственно).
При этом между 1 и 2 группами имелись статистически значимые различия по
количеству пациентов с разными функциональными классами стенокардии (табл.1).
Таблица 1
Функциональный
класс стенокардии у пациентов, перенесших инфаркт миокарда,
n (%)
|
Функциональный класс стенокардии |
1 группа (n=73) |
2 группа (n=39) |
р |
|
I |
5 (6,8) |
- |
0,3220 |
|
II |
42 (57,6) |
6 (15,4) |
<0,001 |
|
III |
26 (35,6) |
26 (66,7) |
0,0016 |
|
IV |
- |
7 (17,9) |
0,0291 |
Примечание: р - достоверность различий между 1 и 2 группами.
В 1 группе было достоверно больше, по
сравнению со 2 группой, пациентов с I и II ФК стенокардии (64,4% против 15,4%,
р<0,001), что на фоне адекватного антиагрегационного эффекта АСК отражает
оптимальный клинический эффект данного препарата у этой категории пациентов. У
пациентов 2 группы отсутствие адекватного антиграгационного эффекта АСК
сопровождается более тяжелыми клиническими проявлениями ИБС и низкими
показателями физической толерантности.
Показатели агрегационной активности
тромбоцитов и коагуляционного гемостаза у пациентов, перенесших инфаркт
миокарда, представлены в таблице 2.
Таблица 2
Показатели
гемостаза у пациентов, перенесших инфаркт миокарда,
Me (25-75%)
|
Показатели гемостаза |
1 группа (n=73) |
2 группа (n=39) |
р |
|
САТ, ед. |
1,8 (1,5-2,0) |
3,0 (2,5-3,4) |
<0,001 |
|
АДФ-ИАТ, в разведении 10 мкг/мл, % |
57,7 (51,5-62,3) |
78,7 (73,6-82,3) |
<0,001 |
|
АДФ-ИАТ, в разведении 0,1563 мкг/мл, % |
6,8 (3,9-8,8) |
23,7 (17,3-26,0) |
<0,001 |
|
Коллаген-ИАТ, % |
56,6 (50,4-62,3) |
73,3 (67,5-80,2) |
<0,001 |
|
Адреналин-ИАТ, % |
20,9 (16,6-26,4) |
58,4 (52,0-65,3) |
<0,001 |
|
Антитромбин III, % |
100,0 (90,0-108,0) |
82,8 (80,0-87,0) |
0,011 |
|
Фибринолиз, сек. |
560,9 (420,0-630,0) |
1027,2 (770,0-1140,0) |
<0,001 |
|
Фибриноген, г/л |
4,0 (3,7-5,1) |
5,1 (3,7-6,1) |
0,026 |
Примечания: р - уровень значимости различий, САТ – спонтанная
агрегация тромбоцитов, ИАТ – индуцированная агрегация тромбоцитов.
Параметры тромбоцитарного гемостаза 1
группы значимо отличались от параметров 2 группы и свидетельствовали о
недостаточном антиагрегационном эффекте АСК во 2 группе. Кроме того, между
группами выявлены статистически значимые различия и по параметрам коагуляционного гемостаза – уровню антитромбина III, длительности фибринолиза, уровню фибриногена.
Известно, что антитромбин III является
наиболее мощным ингибитором свертывания крови, на его долю приходится 75–90%
спонтанной антикоагулянтной активности крови. Основная функция этого
антикоагулянта состоит в ингибировании активированных ферментных факторов
свертывания – тромбина, XIIa, XIa, Xa, IXa и отчасти VIIa. Снижение активности
антитромбина потенцирует развитие тромботических событий [9].
Замедление фибринолиза наблюдается при
снижении уровня или недостаточной активации участвующих в реакции компонентов
плазменных протеолитических систем (свертывания, калликреин-кининовой,
фибринолиза), при наличии в высоком титре ингибиторов фибринолиза, дефиците
плазминогена, реже – фактора XII, плазменного прекалликреина или
высокомолекулярного кининогена, при повышении уровня фибриногена [9].
Гиперфибриногенемия является характерным
маркером атеросклеротического воспаления сосудистой стенки. Результаты
Bezafibrate Infarction Prevention Study указывают на то, что снижение уровня
фибриногена у больных с ИБС с исходной гиперфибриногенемией снижает смертность
от заболеваний сердца и частоту развития инсульта. Фибриноген играет важную
роль не только в каскаде реакций свертывания крови, он стимулирует пролиферацию
гладких мышечных клеток, агрегацию тромбоцитов, увеличивает вязкость крови,
усиливает накопление внеклеточных липидов в фиброзных бляшках [1].
Таким образом, снижение уровня
антитромбина III, замедление фибринолиза и
гиперфибриногенемия свидетельствуют о повышении тромбогенного потенциала крови
у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, у которых отмечен недостаточный
антиагрегационный эффект АСК, что свидетельствует о высокой вероятности тромбообразования
в сосудистом русле и риске развития повторных сосудистых событий (нестабильной
стенокардии, инфаркта миокарда, инсульта) у этой категории пациентов.
Протромбогенные
изменения системы гемостаза у пациентов 2 группы обусловили замену АСК на
клопидогрель.
Анализ динамики
функционального класса стенокардии на фоне лечения представлен в таблице 3.
Таблица 3
Функциональный
класс стенокардии у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на фоне лечения n
(%)
|
ФК |
1 группа (n=73) |
2 группа (n=39) |
||
|
Исходно |
Через 6
мес. |
Исходно |
Через 6
мес. |
|
|
I |
26 (66,7) |
34
(46,6%) |
- |
6 (15,8%)
" |
|
II |
26 (35,6) |
30
(41,1%) |
6 (15,4) |
25
(65,8%) " |
|
III |
7 (17,9) |
9 (12,3%) |
26
(66,7) |
7 (18,4%)
" |
|
IV |
- |
- |
7 (17,9) |
- |
Примечания: ФК – функциональный класс стенокардии, " -
уровень значимости различий <0,01 между исходными данными и данными через 12
месяцев наблюдения, АСК – ацетилсалициловая кислота.
При анализе динамики ФК
стенокардии на фоне лечения установлено, что ФК стенокардии в 1 группе статистически
значимо не изменился, тогда как во 2 группе имело место значимое увеличение
количества больных с I и II ФК стенокардии (р=0,0052) и уменьшение III и IV ФК
стенокардии (р<0,001). Положительный клинический эффект клопидогреля
подтвержден данными исследования агрегационной активности тромбоцитов (таблица 4).
Таблица 4
Показатели
гемостаза у пациентов, перенесших инфаркт миокарда, на фоне лечения Me (25-75%)
|
Параметры
гемостаза |
1 группа |
2 группа |
||
|
Исходно (n=73) |
Через 12
мес. (n=69) |
Исходно (n=39) |
Через 12
мес. (n=36) |
|
САТ,
ед.
|
1,8 (1,5-2,0) |
1,7 (1,5-2,0) |
3,0 (2,5-3,4) |
1,73* (1,5-2,0) |
АДФ-ИАТ,
в разведении 10 мкг/мл, %
|
57,7 (51,5-62,3) |
58,4 (55,3062,3) |
78,7 (73,6-82,3) |
56,6* (48,1-58,2) |
АДФ-ИАТ,
в разведении 0,1563 мкг/мл, %
|
6,8 (3,9-8,8) |
7,4 (4,2-8,7) |
23,7 (17,3-26,0) |
5,7* (4,4-6,9) |
Коллаген-ИАТ,
%
|
56,6 (50,4-62,3) |
57,0 (50,4-62,3) |
73,3 (67,5-80,2) |
56,5* (47,4-60,1) |
Адреналин-ИАТ,
%
|
20,9 (16,6-26,4) |
20,0 (18,4-28,2) |
58,4 (52,0-65,3) |
37,9* (28,9-48,2) |
Антитромбин
III, %
|
100,0 (90,0-108,0) |
99,0 (94,0-110,0) |
82,8 (80,0-87,0) |
106,5* (99,0-115,0) |
Фибринолиз,
сек.
|
560,9 (420,0-630,0) |
500,0 (420,0-585,0) |
1027,2 (770,0-1140,0) |
495,0* (390,-592,5) |
Фибриноген,
г/л
|
4,2 (3,7-5,2) |
3,9 (3,6-5,0) |
5,5 (4,6-6,1) |
3,4* (3,0-5,2) |
Примечания: * - уровень значимости различий между исходными
показателями и через 12 месяцев <0,001, САТ – спонтанная агрегация
тромбоцитов, ИАТ – индуцированная агрегация тромбоцитов.
Назначение клопидогреля во 2 группе привело к статистически
значимому снижению агрегационного ответа тромбоцитов как при спонтанной, так и
при ИАТ, независимо от вида индуктора. При воздействии высокой концентрации АДФ (10 мкг/мл)
отмечалось достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов. Кроме
того, под влиянием клопидогреля во 2 группе понизилась чувствительность
тромбоцитов к воздействию сверхнизких концентраций индуктора (0,1563 мкг/мл).
При исследовании адреналин-ИАТ и коллаген-ИАТ агрегационный
ответ сохранялся, но был значительно ниже исходного уровня до назначения клопидогреля.
При оценке состояния коагуляционного гемостаза
установлено, что на фоне лечения клопидогрелем достигнуто статистически
значимое повышение уровня антитромбина, ускорение фибринолиза, снижение уровня
фибриногена. Полученные данные
свидетельствуют о восполнении системы естественных антикоагулянтов, повышении
фибринолитической активности и снижении протромбогенного потенциала крови на
фоне лечения клопидогрелем.
Антиагрегационная терапия аспирином и клопидогрелем –
основной компонент вторичной профилактики сосудистых событий. Однако, несмотря
на их использование, у значительного количества пациентов возникают повторные
сосудистые события. Одним из объяснений развития повторных сосудистых событий
является резистентность к этим препаратам [3, 4, 6]. Feher G. et al.
доказано, что «лабораторная»
резистентность к аспирину и клопидогрелю ассоциируется с неблагоприятными
исходами течения ИБС [2].
Таким образом, пациенты, имеющие высокую агрегационную
активность по данным исследования агрегации тромбоцитов, нуждаются в переводе
на другой антиагрегант, в частности клопидогрель с целью достижения оптимального
антиагрегационного эффекта [5, 6, 8]. Наше исследование доказало необходимость
оценки агрегационной активности тромбоцитов у пациентов, наблюдающихся на амбулаторном
этапе, и возможность достижения оптимального клинического результата при
лечении клопидогрелем у пациентов, имеющих низкую чувствительность к АСК. Кроме
того, выявлены дополнительные эффекты клопидогреля на систему гемостаза,
которые способствуют уменьшению тромбогенного потенциала крови и положительно
влияют на течение ИБС у пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Выводы:
1. Для пациентов, имеющих недостаточный антиагрегационный
эффект АСК по данным исследования агрегационной активности тромбоцитов,
характерно более тяжелое течение ИБС (более высокий ФК стенокардии) и изменение
ряда параметров коагуляционного гемостаза, свидетельствующих о повышении
тромбогенного потенциала крови и высоком риске развития повторных сосудистых
событий.
2. Назначение клопидогреля в группе пациентов,
нечувствительных к АСК, сопровождалось не только снижением показателей
агрегационной активности тромбоцитов, но и улучшением течения ИБС в виде
уменьшения ФК стенокардии и параметров коагуляционного гемостаза.
3. Влияние клопидогреля на параметры коагуляционного
гемостаза в виде повышении уровня антитромбина, ускорения фибринолиза за счет
снижения концентрации фибриногена можно рассматривать как плейотропные эффекты
препарата, позволяющие снизить риск возникновения повторных сосудистых событий у
пациентов, перенесших инфаркт миокарда.
Литература:
1. Behar, S. Lowering fibrinogen levels: clinical update.
BIP Study Group. Beza-fibrate Infarction Prevention // Blood Coagul Fibrinolysis. – 1999.
- № 10. - Suppl 1. – С. 41-43.
2. Feher, G. Clinical
importance of aspirin and clopidogrel resistance / G. Feher, A. Feher, G. Pusch
et all // World J Cardiol. – 2010. - №26; 2(7). – С. 171-186.
3. Ferguson, A.D.
Aspirin and clopidogrel response variability: review of the published
literature / A.D. Ferguson, H. Dokainish, N. Lakkis // Heart Inst J. – 2008. -
№35(3). С. 313-320.
4.
Robert, I. Myers. The variability
of platelet response to aspirin and clopidogrel: revisiting the Caprie, Cure,
Credo, and Match trials / Robert, I. Myers // Proc (Bayl Univ Med Cent). –
2005. - № 18(4). С. 331–336.
5. Багрий, А.Э. Современные подходы к применению аспирина
и тиенопиридиновых производных / А.Э. Багрий // Кардиология. – 2010. - № 314
(тематический номер).
6.
Голевцова З.Ш. Влияние
дезагрегантов на состояние микроциркуляторного русла у больных в
восстановительном периоде Q-инфаркта
миокарда, резистентных к аспирину / З.Ш. Голевцова, Т.П. Кабаненко, Е.В.
Новгородцева, П.В. Симченко, Е.В. Супрун, Е.В. Усачева // Вестник Уральской
медицинской академической науки. - 2008. - № 4. - С. 24-28.
7. Гринштейн, Ю.И. Зилт у пациентов с атеросклерозом
коронарных артерий после аортокоронарного шунтирования. Предварительные
результаты открытого, рандомизированного,
сравнительного исследования ЗЕВС / Ю.И. Гринштейн, Е.А. Савченко, И.В. Филоненко
и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2008. - № 7(6). – С.
43–49.
8.
Данковцева, Е.Н.
Современные аспекты применения клопидогреля / Е.Н. Данковцева, Д.А. Затейщиков
// Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. – 2010. - № 6(2). – С. 185-191.
9.
Долгов, В.В.
Лабораторная диагностика нарушений гемостаза / В.В. Долгов, П.В. Свирин. – М. –
Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2005. – 227 с., 150 ил. – ISBN
5-94789-114-Х.
10. Мешков, А.Н. Фармакогенетика клопидогреля / А.Н.
Мешков // Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии. – 2010. - № 6(4). – С.
569-572.