К.мед.н. Коваленко С.В.

Буковинський державний медичний університет, Україна

ОСОБЛИВОСТІ ДисбалансУ факторів росту у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень та бронхіальну астму із супутнім синдромом подразненого кишечника

Локальний персистуючий запальний процес в респіраторному тракті при хронічному обструктивному захворюванні легень (ХОЗЛ) та бронхіальній астмі (БА) за рахунок змін мікробіоценозу та метаболічної активності флори бронхів та кишечника при супутньому синдромі подразненого кишечника (СПК), що сприяють виділенню великої кількості бактеріальних токсинів та ендогенній інтоксикації з активацією перекисного окиснювання ліпідів та системи антиоксидантного захисту (ПОЛ-АОЗ) призводить до активації імунної системи та виходу, індукованих локальним запальним процесом в бронхах, факторів росту (ФР) з бронхо-легеневої системи в системну циркуляцію. Порушення співвідношення рівня про-і протизапальних цитокінів у бронхо-легеневої тканини на системному рівні відображає формування вогнищевого та системного запалення [1, 4, 9, 12, 15]. Білки родини TGFβ1, VEGF та bFGF є багатофункціональними сигнальними білками, що регулюють ріст та диференціацію клітин, індукуючи синтез білків позаклітинного матриксу та модулюючи імунну відповідь [2,3, 8, 10, 13, 18].

Метою роботи була оцінка прогностичного значення вмісту TGFβ1, VEGF та bFGF в сироватці крові у хворих на ХОЗЛ, БА з СПК. Обстежено 60 хворих на ХОЗЛ та БА з СПК під час загострення, 14 хворих на ХОЗЛ (1 група), 14 хворих на БА (ІІ група), 16 хворих на ХОЗЛ з СПК (ІІІ група) та 16 хворих на БА з СПК (IV група), віком від 35 до 65 років, середній вік яких склав 54,52±1,82 років у І гр., 49,3±2,3 у ІІ гр., 56±2,1 років у ІІІ гр. та 51,3±1,5 років у IVгр.

Для аналізу вмісту ФР в сироватці крові проводили їх визначення з використанням набору реагентів ELISA для кількісного визначення людських цитокінів у біологічних рідинах людини імуноферментним методом. Статистичну обробку отриманих результатів проводили за допомогою пакету статистичних програм STATISTICA 6.0 («Statsoft», США).

При оцінці вмісту VEGF встановлено, що його сироваткові концентрації були значно вищими в І та ІІІ гр. у порівнянні з контрольною групою та вмістом VEGF у ІІ та IVгр. Так, вміст VEGF у І гр. перевищував показник норми у 3,1 рази, у ІІІ гр. у 5,2 рази, у ІІ гр. в 1,7 рази та у IVгр. у 1,9 рази, із присутністю вірогідної міжгрупової різниці між І та ІІ і І та ІІІ групами (р <0,05). Вірогідної міжгрупової різниці між ІІ та IVгр. виявлено не було. Зростання вмісту VEGF у групах хворих на ХОЗЛ та БА свідчить про наявність спільних патогенетичних механізмів розвитку та прогресування запалення, проте більш виражена активність системного запалення спостерігається у хворих на ХОЗЛ І та ІІІ гр.

Більш високий вміст прозапального VEGF у хворих І та ІІІ гр. з розгорнутою картиною захворювання є наслідком прогресування хвороби та свідчить про вищий рівень системної запальної відповіді і відображає негативний вплив коморбідної патології на перебіг запалення, сприяє активації процесів неоангіогенезу з метою збільшенню перфузії та поліпшення оксигенації тканин [6, 7, 16 ].

Встановлено, що вміст TGF-β1 у І та ІІІ гр. був підвищеним у порівнянні із показником норми в 2,4 та 2,7 рази відповідно (р<0,05). У ІІ та IVгр. вміст TGF-β1 теж вірогідно зростав в 1,3 та 1,5 рази у порівнянні із нормою (р<0,05) (табл. 2). Найвищим вміст TGF-β1 встановлений у ІІІ гр., що призводить до підсилення проліферативної здатності епітеліоцитів бронхіального дерева, зменшення гіперсекреції слизу, за рахунок пригнічення виробництва муцинів та дизрегенераторних змін епітелію слизових оболонок [2, 8, 14]. Встановлена пряма кореляційна залежність між рівнем VEGF та TGF-β1 у ІІІ та IVгр. (r=0,744 та =0,657 відповідно), що свідчить про взаємозалежність та взаємообумовленість дисбалансу у системі про-та протизапальних ФР.

При запаленні в сироватці крові послідовно секретуються TGF-β1 і фактор росту фібробластів (bFGF) [11]. Ці макрофагзалежні цитокіни сприяють росту фібробластів, індукції неоваскуляризації і формуванню грануляцій і реепітeлізаціі [5].

При аналізі bFGF встановлено його вірогідне зростання у хворих всіх груп (р<0,01), проте у І та ІІІгр. bFGF зростав у 1,85 та 1,91 рази відповідно у порівнянні із нормою (р<0,001), у ІІ та IVгр. bFGF зростав значно менше – в 1,27 та в 1,36 рази (р<0,001). Вірогідної різниці вмісту bFGF у порівнянні між групами з та без СПК виявлено не було (р>0,05).

Враховуючи особливості перебігу ХОЗЛ, з формуванням незворотної бронхіальної обструкції у фіналі захворювання, перш за все, за рахунок фіброзних змін перибронхіального ЕЦМ, актуальним залишається пошук діагностичних критеріїв, які дозволять оцінити ступінь прогресування фіброзних змін бронхів і повноцінної реабілітації хворих.

В результаті аналізу показників вмісту ФР у пацієнтів І та ІІІ гр. виявлено різні варіанти рівнів секреції TGF-β1 і bFGF в залежності від ступеню порушень прохідності бронхіального дерева у порівнянні з контролем. Із 30 обстежених пацієнтів на ХОЗЛ у 6 пацієнтів І гр. (20%) та 10 пацієнтів ІІІ гр. (33,3%) з 30%<ОФВ1<50% від належного, тобто при важких порушеннях бронхіальної прохідності, привертало увагу істотне зниження концентрації TGF-β1 (у 2,1 рази, р<0,001)), і збільшення вмісту bFGF (у 3,3 рази (р<0,001)), що є несприятливим поєднанням факторів, які сприяють різкому прогресуванню захворювання. У 33,3 % хворих із зниженим вмістом TGF-β1 був присутній СПК. Дані результати дослідження у пацієнтів з тяжкими порушеннями бронхіальної прохідності вказують на відсутність адекватного співвідношення ступеня тяжкості захворювання та рівня TGF-β1 і присутність патологічної індукції синтезу bFGF. Це сприяє, з одного боку, рецидивуючому перебігу хронічного запалення, з іншого - активному заміщенню нормальної легеневої тканини на фіброзну, тобто постійному прогресуванню незворотної бронхіальної обструкції. Дисбаланс вмісту цих ФР порушує індукцію нейтральних протеїназ та уповільнює процес відновлення ЕЦМ [17]. Продукція bFGF сприяє пригніченню ангіогенезу, погіршенню формування грануляційної тканини і реепітeлізаціі [5]. Зменшення вмісту TGF-β1 свідчить про відсутність належної регуляції хронічного запалення, яке проявляється зниженою супресією проліферації лімфоцитів і патологічної індукцією синтезу прозапальних цитокінів, що призводить до розвитку багатофокусного запалення з лейкоцитарною інфільтрацією тканин [9].

Таким чином, якщо відсутній необхідний рівень синтезу одного з найважливіших факторів обмеження запальної відповіді - TGF-β1 - в поєднанні з підвищеною продукцією bFGF, стимулюючого проліферацію фібробластів і синтез колагену, відбувається заміщення тканин легень фіброзною тканиною [14].

Результати дослідження дозволили визначити рівень секреції TGF-β1 і bFGF в сироватці крові для прогнозування ризику прогресування ХОЗЛ з СПК. При спонтанному рівні продукції TGF-β1 в крові не нижче 2404,5±264,4 пг/мл і bFGF менше 6,23±0,51 пг/мл очікується сприятливий перебіг ХОЗЛ, а при відповідних значеннях TGF-β1 менше 2404,5±264,4 пг/мл і bFGF понад 6,23±0,51 пг/мл прогнозується несприятливий перебіг ХОЗЛ. Рівні секреції TGF-β1 ≤ 2404,5±264,4 пг/мл і bFGF ≥ 6,23±0,1 пг/мл у пацієнтів з ХОЗЛ з СПК можна розглядати в якості критеріїв прогресування захворювання. Встановлені особливості дисбалансу факторів росту можуть бути одним з факторів хронізації захворювань, свідчити про тяжкість запального процесу, його перехід на системний рівень і прогноз захворювання. На роль модуляторів процесів фіброгенезу претендують TGF-β1 та bFGF.

Література:

1. Гвозденко Т.А. Особенности цитокинового статуса у больных на разных стадиях хронической обструктивной болезни легких / Т.А. Гвозденко, П.В. Борщёв, Е.П. Калинина // Int. J. on Immunorehabilitation. - 2010. – Т.12. - № 2. – С.117-127.

2. Калинина Е.П. Диагностический критерий прогрессирования хронической обструктивной болезни легких / Е. П. Калинина, Е. Г. Лобанова // Бюл. Сиб. отд. Росс. акад. мед. наук. - 2010. – № 31. – С. 5-8.

3. Особенности цитокинового баланса при хронической обструктивной болезни легких / А.Р. Антонов, Р.Р. Асадуллина, Н.Э. Блюм [и др.] // Рус. мед. ж.-2006.-№3.- С.34-39.

4. Панасюкова О.Р. Особливості цитокінового профілю у хворих із загостренням ХОЗЛ на різних стадіях захворювання / О.Р. Панасюкова, Л.П. Кадан, К.Ф. Чернушенко [и др.] // Укр. пульмон. журн. – 2011. – № 1. – С. 37–39.

5. Середюк В. Н. Динаміка сироваткового рівня фактора росту фібробластів у хворих з хронічним легеневим серцем бронхолегеневого генезу під впливом терапії інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту та в поєднанні їх з блокаторами рецепторів ангіотензину II/В. Н. Середюк // Серце і судини. -К.:ВІТ-А-ПОЛ, 2011, N 4.-С.60-67.

6. Чернюк Н.В. Оцінювання ефективності комплексної терапії хронічного обструктивного захворювання легень, поєднаного з артеріальною гіпертензією за динамікою цитокінового статусу організму / Н.В. Чернюк // Галицький лікарський вісник. – 2011. - № 4. – С. 67-72.

7. Bartram U. The Role of Transforming Growth Factor b in Lung Development and Disease / U. Bartram, C.P. Speer // Chest. - 2004. - Vol. 125. - P. 754-765.

8. Boxall C. The contribution of transforming growth factor-β and epidermal growth factor signaling to airway remodeling in chronic asthma / C. Boxall, S. Т. Holgate, D. E. Davies // Eur. Respir. J. - 2006. - Vol. 27. – P. 208-229.

9. Chang K. Cytokines in chronic obstructive pulmonary disease / K. Chang // Eur. Respir. J. Suppl. - 2001. - № 34. - P. 50- 59.

10. Decorin and TGF-beta1 polymorphisms and development of COPD in a general population / C.C. van Diemen, D.S. Postma, J.M.Vonk [et al.] // Respir. Res. - 2006. - Vol. 16, N.7. – P.89.

11. FGF-1 reverts epithelial-mesenchymal transition induced by TGF-{beta}1 through MAPK/ERK kinase pathway / C. Ramos аt al. // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.- 2010. – V.299(2)/ - P.222-31.

12. Growth factors temporally associate with airway responsiveness and inflammation in allergen-exposed mice / W. Ito, M. Tanimoto, Ono K. at.al. // Allergy. – 2010. – V. 65(8). - P. 946-58.

13. Hackett T.L. Dynamics of pro-inflammatory and anti-inflammatory cytokine release during acute inflammation in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: An ex vivo study / T.L. Hackett, R. Holloway, S.T. Holgate, J.A. Warner // Respiratory Research. - 2008. – Vol. 9, № 47. - P. 1-37.

14. Jeffery Р. К. Remodeling and inflammation of bronchi in asthma and chronic obstructive pulmonary disease / Р. K. Jeffery // Proc. Am. Thorac. Soc. - 2004. - Vol. № 1. - P. 176-183.

15. Kanazawa H. Vascular endothelial growth factor as a non-invasive marker of pulmonary vascular remodeling in patients with bronchitis-type of COPD / H. Kanazawa, K. Asai, S. Nomura // Respir Res.- 2007. – V. 8. – P. 8-22.

16. Kowantz M. Vascular endothelial growth factor signaling pathways: therapeutic perspective / M. Kowantz, N. Ferrava // Clin. Cancer Res. - 2006. - №12 (17): 5018.- 22 p.

17. Recombinant basic fibroblast growth factor inhibits the airway hyperresponsiveness, mucus production, and lung inflammation induced by an allergen challenge / S.G. Jeon, C.G. Lee, M.H. Oh // Int Arch Allergy Immunol. - 2008. – V. 145(4). – P.324-39.

18. Zanini А. Review: Therapeutic perspectives in bronchial vascular remodeling in COPD / A. Zanini, A. Chetta, D. Olivieri // Ther Adv Respir Dis.- 2008. - Vol. 2.- N.3. – P. 179-187.