Медицина/7. Клиническая медицина

Парахонский А.П.

Кубанский медицинский институт, Краснодар, Россия

Перспективы генотерапии

Генную терапию на современном этапе можно определить как лечение наследственных, мультифакториальных и инфекционных заболеваний путём введения генов в клетки пациентов с целью направленного изменения генных дефектов или придания клеткам новых функций. Появление принципиально новых технологий, позволяющих активно манипулировать с генами и их фрагментами, и обеспечивающих адресную доставку новых блоков генетической информации в заданные участки генома, стало важным событием в биологии и медицине. Уже сейчас на современном уровне знаний о геноме человека теоретически вполне возможны такие его модификации с целью улучшения физических, психических и интеллектуальных параметров. Не вызывает сомнения, что первоначальные опасения, связанные с генной инженерией человека, были неоправданны. Единственным и непременным ограничением, сохраняющим свою силу и в современных условиях, является то, что все генотерапевтические мероприятия должны быть направлены только на конкретного больного, и касаться исключительно его соматических клеток.

Признано целесообразным применение генной терапии для лечения многих заболеваний. Большинство исследователей считают, что генная терапия должна быть создана для тех болезней, о которых больше известно: поражённый ген, белки, ткани их локализации. Так, в частности, произошло с тяжёлым иммунодефицитом, связанным с отсутствием в организме фермента аденозиндезаминазы. Вследствие дефицита этого фермента нарушается формирование у ребенка Т- и В-лимфоцитов и он становится совсем беззащитным перед бактериями и вирусами. На фоне больших финансовых затрат получен терапевтический эффект у больных детей вследствие введения им гена аденозиндезаминазы. В настоящее время большое внимание уделяется исследованиям по генотерапии болезней, которые поражают многих людей: гипертония, атеросклероз, диабет, рак.

Учитывая то, что генотерапия связана с изменением наследственного аппарата, нужны особые требования при клиническом исследовании: чёткое знание дефекта гена и того, как формируются симптомы болезни; воспроизведение генетической модели у животных; отсутствие альтернативной терапии; существующая терапия невозможна или неэффективна; безопасность для больного. При разработке генотерапии также решаются вопросы: какие клетки необходимо использовать; какую часть клеток необходимо вылечить, чтобы уменьшить или остановить прогрессирование болезни; будет ли опасна экспрессия введённого гена; насколько безопасно попадание реконструированного гена в другие ткани; как долго будет функционировать изменённая клетка; будут ли атакованы новые клетки иммунной системой организма хозяина.

Наследственная генотерапия является трансгенной и меняет все клетки организма. У человека она не используется. Ненаследственная (соматическая) генная терапия корректирует только соматические клетки, поражённые вследствие генетического дефекта. Такая генотерапия может помочь индивидууму, но она не улучшит состояние будущих поколений, потому что мутантный ген не изменён в гаметах. В тех случаях, когда не известно, какие ткани поражены, введение нормального гена в них затруднено.

Несмотря на это, медицинская генетика достигла значительных успехов в лечении отдельных заболеваний. При этом используются два подхода. Первый из них предусматривает выделение клеток из тела пациента для введения в них необходимого гена (генная терапия ех vivo), после чего они возвращаются в организм больного. Как вектор используют ретровирусы, содержащие генетическую информацию в виде РНК. Ретровирус обеспечивается рекомбинантной РНК (РНК вируса + РНК копия гена человека). После поступления рекомбинантной РНК в клетку человека, например, в стволовую клетку красного костного мозга, происходит обратная транскрипция и рекомбинантная ДНК, несущая нормальный ген, попадает в хромосому человека. Так было проведено лечение тяжёлого иммунодефицита, вследствие отсутствия аденозиндезаминазы, у нескольких детей. Параллельно они получили выделенный у коров фермент аденозиндезаминазу как лечебный препарат. Используя как вектор аденовирус, учёные разработали метод генной терапии серповидно-клеточной анемии. По природным условиям аденовирус поражает только те клетки красного костного мозга, которые являются предшественниками эритроцитов. Функциональный ген β-глобина ввели в аденовирус, а вирус перенёс его в незрелые эритроциты. Последние наполняются нормальным гемоглобином и направляются в кровоток.

Другой подход в генотерапии предусматривает использование вирусов, выращенных в лаборатории клеток и даже искусственных носителей для введения генов непосредственно в организм больного. Например, лишённый болезнетворных свойств аденовирус содержится во флаконе с аэрозолем. При вдыхании больным аэрозольной суспензии вирус проникает в клетки лёгких и приносит им функциональный ген муковисцидоза. Если клетки устойчивы к генетическим манипуляциям, учёные влияют на клетки, находящиеся рядом. Последние имеют влияние на дефектные по определённому геному клетки. Так, апробируется генная терапия мышей, у которых повреждена та же область мозга, что и у больных с болезнью Альцгеймера. В фибробласты проникает ген фактора роста нервов. Эти клетки вживляются в разрез мозга и секретируют фактор роста, который необходим нейронам. Нейроны начинают расти и продуцировать соответствующие нейромедиаторы. Предполагается, что похожий тип генной терапии может быть использован для лечения болезни Гентингтона, болезни Паркинсона, депрессии.

Определённые успехи достигнуты при использовании генной терапии в лечении злокачественных новообразований. Выделяется опухолевая клетка, в которую вводятся гены, кодирующие такие противораковые вещества иммунной системы, как интерфероны, интерлейкины. Введённые заново в опухоль, клетки начинают продуцировать эти вещества, убивают и себя и окружающие злокачественные клетки. Таким образом, генетическая революция, апофеозом которой явилась генотерапия, не только предлагает реальные пути лечения тяжёлых наследственных и ненаследственных недугов, но и в своем стремительном развитии ставит перед обществом новые проблемы, решение которых настоятельно необходимо уже в ближайшем будущем.