Кістенюк Н.С.

Національний університет харчових технологій, Україна

Індуктори інтерферону: особливості застосування, переваги, недоліки

Інтерферони (ІФН) являють собою родину білків та глікопротеїнів невеликої молекулярної маси від 15 до 27 кДа, які продукуються клітинами, головним чином, у відповідь на вірусну інфекцію, але також і у відповіль на синтетичні та природні індуктори. [1].

Незважаючи на значне клінічне застосування препаратів ІФН, для них характерні деякі побічні ефекти. Часто таких ускладненням є лімфопенія, яка, з одного боку, проявляється як пригнічення продукції, рециркуляції та/або проліферації лімфоцитів, але, з іншого боку, є оборотною за умови припинення використання ІФН. Приблизно у 20% пацієнтів синтезуються нейтралізуючі антитіла до ІФН-α, β, а більшості пацієнтів виявляються грипоподібні симптоми;головний біль, лихоманка, болі у м'язах, суглобах та спині. Хоча ці симптоми зникають через кілька годин після застосування препарату, вони обумовлюють використання обмежених доз ІФН, які необхідно приймати систематично для контролю пухлинного росту або вірусного захворювання [2].

Основним методом усунення таких побічних ефектів є використання індукторів ендогенного ІФН. Індуктори сприяють синтезу ІФН у різних популяціях імунних клітин, і тому володіють широким спектром імуномодулюючих ефектів, притаманних препаратам ІФН. На даний момент відомо сотні речовин, здатних викликати продукцію ІФН, до яких відносяться похідні флуоренону [3, 4].

Індуктори інтерферонів (ІІФН) або інтерферогени відносяться до нового перспективного покоління лікарських препаратів, що стимулюють в організмі продукцію власного (ендогенного) ІФН, що по суті є однією з найбільш ранніх реакцій вродженого імунітету. Система ІФН залучена до реалізації антивірусних, протипухлинної та імунної відповіді [5]. Використання інтерферогенів у клінічній практиці є не лише повноцінною заміною екзогенних ІФН, але і має ряд переваг перед ним. Зокрема, інтерферогени позбавлені антигенності та модуть використовуватись впродовж тривалого часу. Вони не викликають гіперпродукції ІФН, оскільки синтез індукованого ІФН збалансований і контролюється організмом. Одноразове введення індуктора ІФН забезпечує довготривалу (впродовж декілька днів) циркуляцію в організмі ІФН у терапевтичній концентрації. Використання індукторів ІФН є повноцінною замінною препаратів екзогенного ІФН, а також одним зі спосіб активації вродженого антивірусного імунітету з метою профілактики та лікування вірусних інфекцій [3, 5].

В результаті спрямованого скринінгу високо- та низькомолекулярних сполук природного та синтетичного походження, були виявлені одиничні перспективні для медичного використання індуктори ІФН, що мають достатньо високій хіміотерапевтичний індекс та придатні для профілактики та лікування вірусних інфекцій та ряду захворювань іншої етіології. До синтетичних індукторів відносяться: низькомолекулярні сполуки (ароматичні вуглеводні) – флуоренони (аміксин), акридони (циклоферон, неовір); полімери (дволанцюгові РНК) – polyl-polylC (ампліген), polyА-polylU (полудан). До природних сполук відносяться: низькомолекулярні поліфеноли (похідні госиполу − мегасин); високомолекулярні сполуки (кагоцел, саврац); дволанцюгові РНК (ларифан, ридостин) [5, 7].

Синтетичні дволанцюгові РНК э високомолекулярними полінуклеотидами з регуляторною структурою ланцюгів. Природні дволанцюгові РНК являють собою реплікативні форми РНК, виділені з фагів та дріжджів. Дволанцюгові індукторами ІФН здатні стимулювати синтез ІФН у широкого кола клітинних популяцій, включаючи клітини мононуклеарного-фагоцитарної системи, гранулоцити, нетрофіли, клітини ендотелію та фібробласти. Т-клітини синтезують ІФН у відповідь на дволанцюгові РНК тільки в присутності макрофагів як допоміжних клітин, а В-лімфоцити практично не приймають участі у синтезі ІФН. Дволанцюгові РНК є активними індукторами ІФН-альфа та ІФН гамма, причому у культура хлімфобластів вони індукують синтез переважно ІФН-гамма, а у культурах фібробластів вони є активними індукторами ІФН-бета [6, 7].

До недоліків дволанцюгових індукторів ІФН вдносяться: неможливість подолання гематоенцефалітичного бар'єру, а також нездатність індукувати ІФН при внутрішньому прийомі через швидку інактивацію цих препаратів ферментами шлунково-кишкового тракту.

Ще більш значущою групою індукторів ІФН є ароматичні вуглеводні, які відрізняються порівняно простою будувою та відсутностю атигенної активності. Різні групи цих препаратів мають різноманітну хімічну структуру і, як наслідок, різні фізико-хімічні властивості та спричинять різні біологічні ефекти. Їх модифікації практично невичерпні завдяки можливості приєднання різних радикалів.

Серед синтетичних ароматичних сполук виявлені групи речовин. У яких активні індуктори ІФН зустрічаються найбільш часто. До них флуоренони, піримідинони, акридони, хіноліни. Крім того, до ароматичних сполук,що активно індукують ІФН, відносяться полі феноли рослинного походження [4].

Флуоренони мають високу інтерфероніндукуючу активність, про що співпадають високі титри ІФН у органах, збагачених на лімфоїдну тканину, у відповідь на введення флуоренонів. Синтез ІФН Т-клітинами здійснюється посередництва макрофагів. Флуоренони мають універсальну та широку антивірусну активність. Недоліками цих препаратів є відносно висока токсичність багатьох з них, а також утворення стійких молекулярних комплексів з ДНК, що певною мірою являє загрозу при тривалому введенні [3, 5].

Поліфеноли, що містять альдегідні групи, здатні активно інгібувати реплікацію вірусів. Механізм дії цих препаратів пов'язують з їх здатністю реагувати з аміногрупою пуринових та піримідинових сполук нуклеїнових кислот вірусів. Серед цього класу індукторів ІФН виділяється група похідних госиполу зі слабкою токсичністю та відносно високою інтерфероніндукуючою здатністю. Представники цієї групи стимулюють функціональну активність широкого спектру клітинних популяцій. Відібрані для медичного використання полі феноли (мегасип, кагоцел, саврац) індукують синтез суміші ІФН-альфа/бета різних пропорціях [4,5].

Переваги ІІФН перед екзогенними ІФН:

· При використанні індукторів синтезується власний ІФН, який на відміну від рекомбінантних ІФН, не виявляє антигенності;

· При передозуваннях комерційних синтетичних препаратів ІФН можуть виникати побічні ефекти;

· ІФН приймає участь в імунних реакціях організму і стимулює неспецифічну цитотоксичність імуноцитів, а також викликає експресію молекул лейкоцитарного антигену людини у тих популяціях клітин, які звичайно не експресують ці антигени. При використанні ІІФН такої загрози немає, оскільки синтез ІФН збалансований та контролюється механізмами, що забезпечують захист організму від надлишку ІФН.

· Одноразове введення ІІФН забезпечує відносно довготривалу циркуляцію ІФН на терапевтичному рівні. Для досягнення подібних концентрацій при використанні екзогенних ІФН необхідне багаторазове введення значних доз препаратів. Тобто індуктори здатні імінутувати багаторазове введення помірних доз ІФН.

· Деякі ІІФН спричиняють ті самі ефекти, що і ІФН. Перед усім вони спричинюють імуномодуляторами, хіміотерапевтичними та іншими антивірусними препаратами. При такому комбінованому використанні у ряді випадків спостерігається адитивний і навіть синергідний ефект [4, 7].

На даний час ІІФН зайняли гідне місце у терапії вірусних інфекцій як антивірусні препарати та коректори імунітету у період імунної відповіді для ефективного завершення терапії та перешкоджання хронізації процесу і виникнення рецидивів [8].

Литература:

1. Кузьмінов Ю.Б. Основні методи лікування порушень інтерферону // Львівський національний медичний університет імені Данила Галицького. – 2011. – Т. 52, № 4. – С. 24– 29.

2. Мокрозуб В.В. Система інтерферону // Біологічні науки. – 2010. – Т. 38, № 8. – С. 69– 89.

3. Співак M. Я, Карпов О.В., Жолобак Н.Д. Індуктори інтерферону – від теорії до практики // Мікробіологічний журнал. –2003. – Т. 65, №1–2. – С. 191– 204.

4. Співак М.Я., Жолобак Н.Д., Богорад-Кобельська О.С. Активність похідних дифенілу на різних модельних системах вірус – клітина // Фізіологічний журнал. – 2012. – Т.58, № 1. – С. 36 – 42

5. Співак М.Я., Жолобак Н.Д., Ляхов С.А.,Карпов О.В. Індуктори інтерферону, як противірусні антигени: нові аспекти старої проблеми // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. – 2007. – Т.5, № 17. – С. 4 – 20

6. Zholobak N. M., Kavok N. S., Bogorad- Kobelska O. S. Effect of tilorone and its analogues on the change in rat hepatocyte mitochondrial potential // International Journal of Physiology and Pathophysiology. – 2012. – V. 3, №4. – P. 349– 354.

7. Горелов А.В., Плоскирева А.А., Тхакунинова Н.Х. Клинико − вирусологическая оценка єфективности индуктора интерферона, содержащего антитела к гамма-интерферону в активной форме, в терапии острых вирусных кишечных инфекций // Инфекционные болезни. – 2012. – Т.10, № 3. – С. 56 – 62

8. Selvaggi C. The Pan-Bcl-2 Inhibitor (−)Gossypol Triggers Autophagic Cell Death in Malignant Glioma // Molecular Cancer Research 2010 – Vol. №7. – P. 1002– 1016