Химия и химические технологии. 4. Химико-фармацевтическое производство

 

магистр. К.К. Копеева

Инновационый Евразийский университет

Синтез реакцией гидроментоксикарбонилирования                    l-ментилизовалерата изобутилена моноксидом углерода в присутствии каталитической системы

Pd(Асас)2-PPh3-TsOH

 

На сегодняшний день наиболее перспективными катализаторами реакций гидроалкоксикарбонилирования алкенов (алкинов) являются палладий-содержащие катализаторы [1, 2, 3, 4-8]. Свойства палладия-комплексообразователя связаны с благоприятным сочетанием в его нуль- и двухвалентных формах донорных и акцепторных свойств. Благодаря этому палладиевый центр может образовывать с реагентами, включающимися в его координационную сферу (алкен, алкин, алкадиен, моноксид углерода), относительно устойчивые интермедиаты, обладающие в то же время достаточной реакционной способностью для последующих взаимодействий.

Ментиловый эфир изовалериановой кислоты (ментилизовалерат) является основным действующим компонентом широкоупотребляемого лекарственного средства «Валидол» [9]. В промышленности ментилизовалерат получают реакцией этерификации изовалериановой кислоты ментолом. Исходную изовалериановую кислоту получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, выделяемого из сивушных масел. Синтетический l-ментол содержит примесь d, l-изоментола (до 25%), поэтому предпочтительнее использование в качестве исходного сырья растительного ментола (l-ментола). Учитывая вышеизложенное, мы для синтеза ментилизовалерата использовали l-ментол.

В работе [10] для синтеза l-ментилизовалерата впервые было предложено применение реакции гидроментоксикарбонилирования изобутилена синтез-газом (РСО/РН2=1) и l-ментолом в присутствии Pd(Асас)2-PPh3-TsOH. При найденных авторами оптимальных условиях реакции (Т=1000С, Р=2,0 МПа) выход продукта за 4 часа не превышает 67,6%. Катализатор в условиях реакции нестабилен и разрушается с выделением металлического палладия, что связано, очевидно, с восстанавливающей активностью водорода. Существенным недостатком этого способа является: невысокий выход целевого продукта и дезактивация катализатора в ходе реакции с выделением Pd-черни).

В настоящей работе с целью дальнейшего совершенствования способа получения ментилизовалерата подробно исследована реакция гидроментоксикарбонилирования изобутилена моноксидом углерода и l-ментолом в присутствии катализаторов на основе фосфиновых комплексов палладия. Исходными данными для нас являлись патентные данные, где описаны способы получения ментилизовалерата гидроментоксикарбо-нилированием изобутилена в присутствии каталитических систем PdCl2(PPh3)2-PPh3-TsOH и Pd(Асас)2-PPh3-TsOH.  

Изучено влияние условий проведения реакции (соотношение реагентов и компонентов каталитической системы, давление моноксида углерода, температура, продолжительность) на выход целевого продукта (l-ментилизовалерата). Полученные экспериментальные результаты приведены  на рисунках 4-6:

 

Карбонилирование изобутилена идет региоселективно по крайнему атому углерода с образованием линейного продукта – l-ментилизовалерата. Реакцию проводили при мольном соотношении [l-ментол]:[изо-С4Н8]:[Pd(Acac)2]= 435:550:1. Как видно из данных таблицы 4, реакция во всех опытах проходит не до конца: возврат не прореагировавшего l-ментола составляет 26,6–79,8% от исходного количества.

Рисунок 4. Зависимость выхода l-ментилизовалерата от

соотношения [PPh3]/[Pd(Acac)2]

 Рисунок 5. Зависимость выхода l-ментилизовалерата от

соотношения [TsOH]/[Pd(Acac)2]

Рисунок 6. Зависимость выхода l-ментилизовалерата от

соотношения [PPh3]/[Pd(Acac)2]

 

Каталитические системы на основе комплекса Pd(Асас)2 в реакции гидроэтерификации олефинов моноксидом углерода и спиртами мало изучены. Литературных данных о применении каталитической системы Pd(Асас)2-PPh3-TsOH в реакции гидроментоксикарбонилирования изобутилена нами не были найдены.

Нами установлена, что комплекс Pd(Асас)2 и системы Pd(Асас)2-PPh3 и Pd(Асас)2-TsOH в реакции гидроментоксикарбонилирования изобутилена при низких давлениях моноксида углерода (≤100 атм) каталитической активностью не обладаютНайдено, что каталитической активностью в данной реакции обладает лишь трехкомпонентная система Pd(Асас)2-PPh3-TsOH, содержая кроме комплекса Pd(Асас)2 свободный трифенилфосфиновый лиганд (PPh3) и п-толуолсульфокислоту в качестве промотора. О стабилизирующей и промоти-рующей роли последних (PPh3, TsOH) в катализируемых металлокомплексами реакциях гидроэтерификации олефинов неоднократно сообщалось  в литературе. Добавляемые в реакционную массу трифенилфосфин и п-толуолсульфокислота являются сокатализаторами. Трифенилфосфин, по-видимому, выполняет функцию стабилизации каталитической системы. Эта функция заключается, по-видимому, в предотвращении возможной дезактивации образующихся промежуточных активных комплексов за счет реакции лигандного обмена.

 

Литература

1. Суербаев Х.А., Жубанов К.А. Металлокомплексные катализаторы с фосфоросодержащими лигандами. Алматы: Қазақ университеті, 2000. 492 с.

2. Нефедов Б.К. Синтезы органических соединений на основе  окиси углерода. М.: Наука, 1978. 224 с.

3. Bhattaharyya S.K., Palit S.K., Das A.R. Catalytic synthesis of methyl and ethyl lactates underpressure // J. Appl / Chem.-1977. v.20, № 1. Р.7-10

4. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. 10-е изд. М.: Медицина, 1987. с. 349-350

5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1. 10-е изд. М.: Медицина, 1987. с. 35

6. Исагулянц В.И. Синтетические душистые вещества. Ереван: Изд-во АН АрмССР, 1946. 831 с

7. Шулов Л.М., Хейфиц Л.А. Душистые вещества и полупродукты парфюмерно-косметического производства: М.: Агропромиздат., 1990. 208 с

8. Хейфиц Л.А., Дашунин В.М. Душистые вещества и другие продукты для парфюмерии: Справ.изд. М.: Химия, 1994. 256 с

9. Международ.пат 2003040674 А1 (2003). Chem Abstr.2003. v. 139: 199088

10. Наметкин Н.С., Егорова Г.М., Хамаев В.Х. Нафтеновые кислоты и продукты их химической переработки. М.: Химия, 1982. 184 с