К.х.н. Мазова О.В., Емельянцев Д.

Российский государственный университет имени Иммануила Канта, Калининград, Россия

Синтез некоторых фенотиазинилированных антрахинонов

Целый ряд N-замещенных фенотиазинов, полученных для химиотерапевтических целей, активизируют обменные процессы в организме. Они обладают многообразным физиологическим действием и являются потенциальными носителями биологической активности. Некоторые из них являются избирательными биологическими красителями, благодаря дифференциации клеточных ядер при витальном окрашивании нервной ткани. Ацилированные аминоантрахиноны обладают противовирусной и антиканцерогенной активностью. В арсенал активных, малотоксичных психотропных препаратов входит 9-гидроксизамещенные-тиано[3,2α]-антрахиноны. Производные димеров природных антрахинонов относят к обширной группе антибиотиков антрациклинового ряда, проявляющих цитотоксичную, противоопухолевую активность[1,2].

Фенотиазин, антрахинон и их производные используются, как красители. Те из них, в состав которых входят фрагменты антрахиноидных соединений, используются для нужд оптоэлектроники. Стабильность фотоиндуцированной формы и легкость изомеризации повышаются при введении аминогруппы или наличии линейно аннелированного бензольного кольца, что позволяет применять подобные фотохромные материалы для регистрации и обработки оптической информации, в том числе средствами голографии. Дихроичные анатрахиноновые красители обладают оптической анизотропией, и их используют в жидкокристаллических материалах, так как введение подобных соединений в среду нематического жидкого кристалла обеспечивает получение контрастного изображения в электрооптических индикаторах [3,4].

Окраска анион-радикалов хинона, полная обратимость стадии, проявление фотохромизма, в основе которого лежит фотоиндуцированная перегруппировка, сопровождающаяся углублением окраски, обуславливает возможность применения производных антрахинона и фенотиазина для создания электрохромных материалов. Можно ожидать, что гетероциклы, синтезированные на основе фенотиазина, антрахинона и их производных будут обладать фотохромными свойствами, биологической активностью, и найдут свое место в практике.

Для проведения синтеза были получены фенотиазин; 1,4-бензохинон; 1,4-нафтохинон; окись нафтохинона; 9,10-антрахинон; аддукт антрацена и 1,4-бензохинона; а также окисленный и бромированный аддукт.

Фенотиазин синтезировали методом каталитической тионизации дифениламина в присутствии йода при 200º С (т.пл.182° С; выход 92%) [5]. Полученный продукт очищали от смолистых примесей перекристаллизацией из этилового спирта с применением активированного угля. 1,4-Бензохинон (т.пл.115-116°С) был получен окислением 1,4-дигидрохинона бромноватокислым калием. Нафталин окисляли бихроматом калия и серной кислотой до 1,4-нафтохинона (т.пл.124º С; выход 73%). Действием оксида хрома на антрацена получали 9,10-антрахинон (т.пл. 270-271ºС; выход 60%). Окись нафтохинона (т.пл.133ºС; выход 60%) образовалась при окислении 1,4-нафтохинона пероксидом водорода, с последующей очисткой путем перекристаллизации из гексана. Аддукт антрацена и 1,4-бензохинона был получен в результате диенового синтеза Дильса-Альдера в среде ксилола [6]. Полученное соединение очищали перекристаллизацией из ледяной уксусной кислоты. Аддукт (выход 58%) плавился в интервале от 206-209 ºС с изменением окраски плавящихся кристаллов от желтого до красного, а затем обугливался. Образовавшийся аддукт окисляли хромовым ангидридом в слабо кислой среде, при осторожном нагревании и тщательном перемешивании в течение 3,5 часов (т.пл.254ºС). Аддукт антрацена и 1,4-бензохинона бромировали раствором брома в хлороформе. Полученное оранжевое кристаллическое соединение эндо-2-бром-4α,9,9α,10–тетрагидро-9,10-(о-фенилен)-1,4-антрахинон(т.пл.321°С; выход 50%) промывали толуолом.

Реакцию между фенотиазином, антрахиноном, производными антрахинона и окисью нафтохинона осуществляли в среде этилового спирта при нагревании до 100-110° С и тщательном перемешивании реакционной массы. Причем по мере расходования этанол постоянно добавляли в среду взаимодействия.

Фенотиазин в подобных реакциях проявляет себя как нуклеофильный реагент, поскольку на атоме азота сосредоточена концентрация высокой электронной плотности.

В результате взаимодействия эквимольных количеств фенотиазина и антрахинона были выделены два вещества. Первое соединение (I) образовалось на дне реакционной колбы в виде коричневого кристаллического осадка 2-N-фенотиазинилантрагидрохинона-9,10 (т.пл. 230°С; выход 30%). Второе (II) представляло собой устойчивые розовые игольчатые кристаллы длиной 8-10мм, располагающиеся по всему объему колбы, в которой проводили синтез,

2-N-фенотиазинилантрахинона-9,10···2-N-фенотиазинилантрагидрохинона-9,10 (т.пл. 255-257°С; выход 62%; найдено N% 3,30, вычислено 3,45; найдено S% 7,86; вычислено 7,88). При нагревании розовые кристаллы изменяли окраску от красной до золотистой при 225° С.

Как известно, в процессе восстановления хинонов в качестве промежуточных соединений происходит образование анион - радикала в виде окрашенного устойчивого комплекса. Окраска обусловлена переносом заряда от ароматического донора к акцептору. Химическое строение гидроксизамещенных хинонов не может быть выражено единственной структурной формулой. По этой причине в реакции фенотиазинилирования антрахинона продукт был выделен в виде двух соединений: (I) розовых кристаллов промежуточного семихинонового комплекса с переносом заряда [7] и (II) коричневого мелкокристаллического осадка 2-N-фенотиазинилантрагидрохинона-9,10. Возможно, молекулы КПЗ 2-N-фенотиазинилантрахинона-9,10···2-N-фенотиазинилантрагидрохинона-9,10, в выделенных розовых кристаллических иглах, располагаются как у семихинона в чередующихся друг над другом параллельных плоскостях. Реакции межмолекулярного взаимодействия с образованием промежуточных комплексов, часто протекающих с углублением цвета конечных соединений. Они также играют важную роль в процессе превращения энергии в биохимических системах, обменных процессах и процессах метаболизма в живых организмах.

Наличие двух карбонильных групп у антрахинона приводит к понижению электронной плотности всех положений в бензольных ядрах, что дезактивирует антрахинон в реакциях электрофильного замещения. Как известно, такие реакции практического значения не имеют, кроме сульфирования, но и сульфогруппа в α-, β- положениях антрахинона легко вытесняется аминогруппами. С другой стороны, реакции присоединения по карбонильной группе для антрахинона не характерны. По этой причине, реакции между антрахиноном, его производными и фенотиазином, как гетероциклическим амином, протекает по механизму нуклеофильного присоединения [8]. Стабильность заместителя фенотиазинила обеспечивается с одной стороны влиянием ядер, с другой стороны существенным нарушением геометрии молекул фенотиазина. Последняя участвует в подобных реакциях в конфигурации Н-intra, как гетероциклический амин.

Для подтверждения строения синтезированных соединений их ацилировали. Под действием уксусного ангидрида в сернокислой среде были получены: светло-зеленые кристаллы 2-Ν-фенотиазинил-9,10-диацилоксиантрахинона (т.пл.275°С, выход 50%) и эндо-9,10-[2-Ν-фенотиазинил-(о-фенилен)-9,дигидро-1,4-диацилоксиантрахинона (т.пл.220ºC; выход78%); эндо-2Ν-фенотиазинил-4α,9,9α,10-тетрагидро-9,10(-о-фенилен)-1,4-диацилокси-антрахинон (т.пл.104ºC; выход 56%) в виде темно-зеленых кристаллов. Образование ацилированных производных косвенно подтверждают присутствие гидроксильных групп в структуре исходных соединений.

При взаимодействии фенотиазина с окисью нафтохинона были получены черные кристаллы 3-Ν-фенотиазинил-1,4-нафтохинона (т.пл.158-160ºC; выход 60%; найдено N% 3,85; вычислено 3,94), окрашивающие растворы минеральных кислот в красный цвет.

Аддукт антрацена и 1,4-бензохинона в реакции с фенотиазином образует серый хлопьевидный продукт 10-[эндо-9,10-(о-фенилен)-9,10-дигидро-1,4-дигидрокси-2-антрил]-фенотиазин (т.пл.157ºC; выход 70%; найдено N% 2,87; вычислено 2,90; найдено S% 6,62; вычислено 6,63 ), который в серной и соляной кислотах образует окрашенные соединения красной гаммы.

Соединение фенотиазина с бромированным аддуктом антрацена и 1,4-бензохинона было выделено в виде фиолетовых кристаллов гидрохлорида, эндо-2-N-фенотиазинил-9,10-дигидро-(о-фенилен)-1,4-антрахинон (т.пл. 110ºC, выход 62%), растворимых в минеральных кислотах - серной и соляной - с образованием красных растворов.

Температуры плавления веществ определяли стандартным методом [9].

Функционально-групповой анализ полученных соединений был проведен с помощью специфических качественных реакций и характеристических полос поглощения в ИК-спектрах. Данные показывают для синтезированных веществ колебания связей групп С-N , С-S-С, ОН, С=О, Аr-Н, валентные колебания С=С в бензольных кольцах и межмолекулярную водородную связь С-ОН···О=С в розовых кристаллах. В ИК спектрах, присутствуют полосы поглощения (в таблетках КВr) ν, см ‾¹: 1380, 1440 (С-N) ; 3400 (ОН···О=С) межмолекул. водородн связи; 1460, 1470 (С-С) бензольн. кольца; 3910,3890 (ОН) ; 1716,1774 (С=О ); 973,990, 1000 (С-Ѕ) .

Фенотиазинилированные производные антрахинона и антрагидрохинона растворяются в концентрированной серной кислоте с образованием растворов окрашенных в красную гамму.

Результаты проведенных качественных реакций, элементный анализ, растворимость полученных соединений в полярных и неполярных растворителях, данные ИК спектрометрии подтверждают строение полученных соединений.

Литература

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т.1 –М.: ООО «Издательство Новая волна», 2000, -540 с.

2. Л.А.Литвинова, Н.А.Жукова, С.А.Ляхов, Л.С.Садченко, Б.Н.Галкин, О.Г.Ясинская, В.П.Курченко, М.М.Козловский «Синтез и биологическая активность производных аминоантрахинонов» - Тезисы докладов Всесоюзной конференции по химии хинонов и хиноидных соединений» - Красноярск, 1991, С.153

3. Файн В.Я., 9,10-Антрахиноны и их применение. -М.; Центр фотохимии РАН, 1999, 92с.

4. Клименко Л.С., Кусов З.С., Власов В.М. Синтез фотоактивных полифункциональных молекул на основе аминопроизводных 1-арилокси-9,10-антрахинона. // ЖОрХ, Т.42, вып.11, С.1702-1707.

5. Мазова О.В., Волкова О.Г. Пикта С.И. Синтез новых производных на основе 2-амино-4-метилтиазола, фенотиазина и галогензамещенных хинонов. В кн.: Материалы международной научно-практической конференции «Дни науки-2005». Т.47. Химия. Днепропетровск: Изд-во Наука i ocвiта, 2005, С.52-55.

6. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии/ пер.с нем. Л.В.Коваленко, А.П.Залиене, под ред Н.Н.Суворова. -М.; Химия, 1968, -701с.

7. Рыжаков А.В., Алексеева О.О. Родина Л.Л. О роли КПЗ в реакциях нуклеофильного замещения в ряду ароматических N-оксидов. // ЖОрХ,1994, Т.30, Вып.9, С.1411-1413

8. Кутырев А.А., Москва В.В. Нуклеофильные реакции хинонов. // Успехи химии, Т.60, вып.1, 1991, С.163-167.

9. ГОСТ 18995.4-73 Методы определения интервала температур плавления. – М. ИПК Издательство Стандартов. 1974