Поиск биологически активных соединений в ряду продуктов взаимодействия 2-арил-4-гидрокси-6H-1,3-тиазин-6-онов с 3-формилхромонами

Химия и химические технологии/4. химико-фармацевтическое производство

Шутов Р.В, Куклина Е.В., Ивин Б.А

Санкт-Петербургская государственная химико-фармацевтическая академия, Россия

Поиск биологически активных соединений в ряду продуктов взаимодействия 2-арил-4-гидрокси-6H-1,3-тиазин-6-онов с 3-формилхромонами

Ранее нами было изучено взаимодействие 2-арил-4-гидрокси-6H-1,3-тиазин-6-онов с салициловыми альдегидами [1], в результате чего образуются производные кумарин-3-карбоксамида. Не меньший интерес представляют производные 3-формилхромона, которые за счет двойной связи C²=C³, сопряженной с двумя карбонильными группами, могут присоединять нуклеофильные реагенты, в том числе соединения с активной метиленовой группой [2]. Так как для производных 1,3-тиазина подобных исследований не проводилось, мы изучили их реакцию с 3-формилхромонами.

Установлено, что 2-арил-4-гидрокси-6H-1,3-тиазин-6-оны (I) реагируют с замещенными 3-формилхромонами (II) в полярных апротонных растворителях (ДМСО, пиридин), образуя N-тиоароил-4,4a-дигидро-3H,10H-пирано[4,3-b]хромен-3,10-дион-4-карбоксамиды (IIIа, б) с выходом 60–70% (схема 1).

Схема 1

I, Ar = 4-MeOC₆H₄(а), Ph(б); III, Ar = 4-MeOC₆H₄(а), Ph(б).

Следует отметить, что такой результат реакции является весьма неожиданным, так как продукт отличается по структуре от продукта взаимодействия 3-формилхромона с барбитуровой кислотой – 4-оксохромен-3-илметиленбарбиуровой кислоты [3].

В масс-спектрах пиранохроменов (III а, б) присутствует пик молеку-лярного иона, дальнейшая фрагментация которого заключается в элими-нировании ArC≡S⁺ и HNCO или последовательном элиминировании ArCºNH⁺, S и CO.

Наиболее характеристичными сигналами в спектрах ЯМР ¹H соединений (III а, б) являются синглет NH-протона (12.5–12.9 м.д.), синглет протона C¹H (8.6–8.9 м.д.), дублеты сигналов протонов насыщенного фрагмента гетероцикла, C⁴H (7.1-7.3 м.д.) и C⁴^aH (6.5-6.6 м.д.). Кроме того, в спектрах присутствуют сигналы протонов бензольных колец хромена и тиобензоильного фрагмента (6.6–8.2 м.д.) с соотношением интегральной интенсивности 1:1. В спектрах ЯМР ¹³С характеристичными являются сигналы атомов углерода карбонильной и тиокарбонильной групп (159–161 и 198–202 м.д.), пиранового цикла: C³ (160–165 м.д.), C⁴ (110–115 м.д.), C⁴^a (91–98 м.д.), C¹² (115–118 м.д.), а также бензольных колец хромена и бензоильного фрагмента (112–158 м.д.).

В ИК спектрах кристаллических образцов соединений (IIIа-г) наблюдаются полосы поглощения имидной группы (~3400 см^-1(N-H), 1650–1660 см^-1«амид I» и 1560–1570 см^-1 «амид II»), лактонной группы O=C–O–C (1720–1740 и 1240-1250 см^-1). В УФ спектрах растворов соединений (III а-б) в ацетонитриле наблюдаются три максимума поглощения при 210, 300 и 340 нм.

Предполагаемый механизм образования соединений (III) заключается в присоединении молекулы тиазина по связи С²=С³ хромона. Далее происходит таутомеризация аддукта (IV) в гидроксиметиленовую форму (V) с последующим внутримолекулярным нуклеофильным расщеплением тиазинового цикла енольным гидроксилом по связи С⁶-S и образованием пиранохромона (III). Логично было бы предположить, что взаимодействие 3-формил-хромона с тиазином будет происходить по альдегидной группе, что не реализуется на практике. Для разрешения этого противоречия квантово-химическим методом PM3 были рассчитаны величины зарядов, вкладов атомных орбиталей в НСМО и энергии исходных соединений и интермедиатов (табл. 1).

Таблица 1

Заряды (q) и орбитальные коэффициенты атомных орбиталей (c) атомов углерода C² и карбонильной группы 3-формилхромона (III б), энтальпии образования интермедиатов (IV и VII), а также их анионов

Атом углерода	q	c	Интермедиат	DH, ккал/моль	DH аниона, ккал/моль
С²	0.175	0.54	IV	-71.6	-111.7
С^a	0.353	0.16	VII	-74.9	-76.4

Действительно, согласно расчетам, величина заряда на атому углерода карбонильной группы в два раза превышает заряд на атоме C². Аномальное течение реакции объясняется, во-первых, большей стабильностью продукта присоединения тиазина по связи С²=С³ хромона (-71.6 и -111.7 ккал/моль для неионизованной молекулы и аниона, соответственно), чем по альдегидной группе (-74.9 и -76.4 ккал/моль для неионизованной молекулы и аниона, соответственно), а, во-вторых, существенно большей величиной вклада атома C² в НСМО (0.54), чем атома углерода карбонильной группы (0.16). Таким образом, результаты квантово-химических расчетов позволяют говорить об орбитальном термодинамическом контроле направления реакции.

Синтезированные соединения малотоксичны, LD₅₀ (метод Миллера-Тейнтера) составляет 2250 и 2450 мг/кг для соединений (IIIа и IIIб, соответственно). Вещества проявляют умеренную противосудорожную активность.

Литература:

1. Шутов Р.В., Калужских А.Н., Москвин А.В., Ивин Б.А // ЖОХ. 2006. Т. 76. Вып. 5. С. 850 -857.

2. Gašparová R., Lácová M. // Molecules. 2005. Vol. 10. P. 937-960.

3. Haas G., Stanton L., Von Sprecher A., Wenk P. // J. Heterocyclic Chem. 1981. Vol. 18. P. 607.