Шертаева А.Б., Мырзагулова А.О.

Пути оптимизации медицинской помощи беременным группы высокого риска по развитию гестоза.

Аннотация: В настоящее время акцент прогнозирования гестоза сместился на I триместр беременности, поскольку именно на ранних сроках происходит формирование, закладка органов и систем плода, основополагающие процессы плацентации и развития фето-плацентарного кровообращения, что в большинстве случаев определяет течение беременности и ее исход. Одним из критериев является низкая концентрация в крови биохимического предиктора РАРР-А (≤0,56 МоМ) в I триместре указывают на повышенный риск развития ПЭ.

Ключевые слова: беременность, 1 триместр, биохимические маркеры.

В последние годы появилось немало работ, посвященных прогнозированию развития осложнений беременности в I триместре с опредением биохимических маркеров [1,2]. Раннее выявление беременных группы высокого риска возможно при сочетании низкого уровня РАРР-А с показателями других биомаркеров - ингибин А, активин А или РР-13 [3].

Исследованиями последних лет убедительно показано, что в основе многих осложнений беременности важнейшую патогенетическую роль играет функциональное состояние сосудистой стенки, особенно эндотелия. По мнению Lee et. al. (2007) в результате неполноценной инвазии цитотрофобласта развивается плацентарная ишемия, которая приводит к высвобождению плацентарных и ангиогенных факторов, вызывая широко распространенную эндотелиальную дисфункцию, которая характеризует гестоз.

Важным аспектом биохимического скрининга является то, что все маркеры, используемые при его проведении, имеют фетальное происхождение и, в частности, продуцируются цитотрофобластом. В связи с этим, изменение их синтеза может свидетельствовать о нарушении процессов формирования и развития плаценты и, следовательно, служить ранним маркером возможного развития таких осложнений беременности, как фетоплацентарная недостаточность, гестоз и преждевременные роды после исключения генетической патологии [4,5]. Следовательно, массовый биохимический скрининг беременных в соответствующие сроки позволяет выявлять женщин группы высокого риска не только по хромосомным болезням и врожденным порокам развития у плода, но и по акушерской патологии [6,7,8]. Ранняя информация об осложненном течении беременности может привести к снижению перинатальной заболеваемости и смертности.

В последние годы внимание ученых обращено к биохимическим сывороточным маркерам, которые используются в качестве скрининга генетической патологии плода. С 2000-ых годов в РК действует система пренатального скрининга, которая включает исследование уровня биохимических сывороточных маркеров: РАРР-А, ß-XF в 10-14 недель; а-фегопротеин, ß-ХГ в 16-19 недель и УЗИ - в 10-13 недель и в 20-22 недели.

РАРР-А является неспецифическим белком, поскольку вырабатывается не только синцитиотрофобластом у беременных [9,10]. У небеременных женщин и мужчин продуцируется эндотелием и гладкомышечными клетками сердечно-сосудистой системы, фибробластами, остеокластами [11], в почках, костном мозге, преовуляторном фолликуле [ 12].

Согласно литературным данным, РАРР-А циркулирует в крови беременных женщин в виде гетеротетрамера массой 500кДа как ковалентный комплекс с проформой основного протеина эозинофилов (рго-МВР) [13,14], причем последний подавляет протеолитическую активность РАРР-А [15].

Akolekar R. et al. (2008) обнаружили на 11-14 неделях достоверное снижение РАРР-А до 0,535 МоМ у беременных с «ранним гестозом» (при родоразрешении до 34 нед) по сравнению с пациентками с физиологически протекавшей беременностью - 1,070 МоМ. При «позднем гестозе» значение РАРР-А в первом триместре было 0,929 МоМ. Однако значимость данного маркера для выявления заболевания составила лишь 41,4% для «раннего гестоза» (95% CI: 23,5-61,1) и 18,4% для «позднего гестоза» (95% CI: 11,3- 27,5) при 10% ложно-положительных результатов.

В своем исследовании Pilalis A.et al. (2007) обнаружили, что при снижении уровня PAPP-A<5^th процентиля (0,41 МоМ) чувствительность метода при прогнозировании гестоза составила только 23,1%, прогностическая ценность положительного результата - 6,7 %. При учете сниженного уровня РАРР-А и анамнестических данных частота выявления преэклампсии увеличилась до 42% при 5% ложно-положительных результатов [16].

Следует отметить, что сниженный уровень РАРР-А на 11-14 недели гестации, как сывороточного маркера, входящего в первый пренатальный скрининг, может указывать на наличие у плода пороков развития, синдромов Дауна, Эдвардса, Патау, в связи с чем нередко возникает необходимость в проведении инвазивных процедур. У беременных с нормальным кариотипом плода низкий уровень РАРР-А может расцениваться как маркер развития гестоза, особенно при появлении клинических признаков его до 34 недели гестации [17].

Анализ литературных данных показал, что значимость только сниженных уровней РАРР-А на 11-14 неделях гестации для диагностики гестоза колеблется в широких пределах и остается на низком уровне.

По рекомендациям Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (2008) группа риска по развитию гестоза должна определяться при первом визите беременной. Среди клинических факторов риска как предикторы развития заболевания оценивались - возраст, наличие родов и гестоза в анамнезе, гестоза у матери, многоплодная беременность, фоновые заболевания, временной интервал между беременностями, индекс массы тела, уровень артериального давления и подтвержденная протеинурия [18]. На основании выявленных факторов рекомендовано составлять план ведения беременности и оценивать необходимость проведения профилактических мероприятий.

В последние годы основным направлением в исследовании проблемы гестозов является разработка объективных оптимальных методов его диагностики и прогнозирования, позволяющих значительно снизить перинатальную заболеваемость и смертность.

По данным Мете1 Р. е1 а1. (2004) патофизиологические изменения при гестозе происходят еще на ранних сроках беременности и предшествуют клинической манифестации заболевания [18]. В связи с этим, идеальный скрининговый метод прогнозирования гестоза должен быть простым недорогим рутинным доступным неинвазивным методом, проводиться в I триместре гестации, отражать истинный патогенез гестоза и с учетом этого создавать возможность разработки методов его профилактики на основе доказательной медицины. В настоящее время наиболее перспективным методом прогнозирования гестоза является сочетанное использование изменения биохимических маркеров, одновременно входящих в первый пренатальный скрининг генетической патологии плода, и допплерометрического исследования маточных сосудов на 11-14 неделях гестации. Однако предложенный метод требует дальнейшего исследования с целью оценки его точности и прогностической значимости.

Список литературы:

1. Внедрение алгоритма комбинированного скрининга хромосомной патологии плода в I триместре беременности. Опыт работы за 4 года / Е.С. Некрасова [и др.] // Журнал акушерства и женских болезней.- 2007.- .№1.- С.28-34.

2. Некрасова Е.С. Комбинированный ультразвуковой и биохимический скрининг хромосомной патологии в первом триместре беременности у беременных женщин северо-западного региона России: автореф. дис.... канд. мед. паук / Е.С. Некрасова.- СПб.,2005.-20 с.

3. Орлов A.B. Фактор роста плаценты при физиологическом и осложненном течении беременности / A.B. Орлов // Мать и дитя: материалы VII Рос. форума,- М„ 2005. - С. 190.

4. Assessment of uterine artery blood flow in normal first-trimester pregnancies and in those complicated by uterine bleeding / P. Pellizzari [et al.] // Ultrasound Obstet. Gynecol.- 2002,- Vol.l9,№ 4,- P. 366-370.

5. Bersinger N.A. Women with preeclampsia have increased serum levels of pregnancy-associated plasma protein a (PAPP-A), inhibin A, activin A, and soluble E-selectin / N.A. Bersinger, A.K. Smarason, S. Muttukrishna // Hypertens Pregnancy.- 2003.- Vol.22.- P.45-55.

6. First trimester maternal serum activin A in pre-eclampsia and fetal growth restriction / C.Y.T. Ong [et al.] // J Matern fetal Neonatal Med.- 2004.- Vol.l 5.- P. 176-180.

7. First trimester maternal serum free beta human chorionic gonadotrophin and pregnancy-associated plasma protein A as predictors of pregnancy complications / C.Y.T. Ong [et al.] // BJOG.- 2000.- Vol.107. - P. 1265-1270.

8. Prediction of pre-eclampsia by uterine artery Doppler ultrasonography and maternal serum pregnancy associated plasma protein A, free /?-human chorionic gonadotropin, activin A and inhibin A at 22 + 0 to 24 + 6 weeks' gestation / K. Spencer |et al.] // Ultrasound Obstet Gynecol.- 2006.- Vol.27.- P.658-663.

9. Early pregnancy levels of pregnancy-associated plasma protein A and the risk of intrauterine growth restriction, premature birth, pre-eclampsia, and stillbirth / G.C. Smith [et al.] // J Clin. Endocrinol. Metab.- 2002,- Vol.87. - P.1762-1767.

10. Placental angiogenic growth factors and uterine artery Doppler findings for characterization of different subsets in preeclampsia and in isolated intrauterine growth restriction / F. Crispi [et al.] // Am J Obstet Gynecol.- 2006.- Vol.195.- P.201-207.

11. Predictors of neonatal outcome in women with severe preeclampsia or eclampsia between 24 and 33 weeks' gestation / G.A. Witlin [et al.] // Am J Obstet Gynecol.- 2000.- Vol. 182.- P.607-611.

12. Pre-eclampsia: current understanding of the molecular basis of vascular dysfunction / S. Sankaralingam [et al.| // Expert. Rev. Mol. Med. - 2006. - Vol.8, №3.-P. 1-20.

13. Prefumo F. Decreased endovascular trophoblast invasion in first trimester pregnancies with high-resistance uterine artery Doppler indices / F. Prefumo, N.J. Sebire, B. Thilaganathan // Hum Reprod.- 2004,- Vol.19.- P.206- 209.

14. Pregnancy associated plasma protein A as a marker of acute coronary syndromes / A. Bayes-Genis [et al.] //New Engl J Med.- 2001,- Vol.345.- P. 10221029.

15. Pregnancy outcomes after assisted reproductive technology / V.M. Allen [et al.] // J.Obstet. Gynaecol. Can. - 2006. - Vol.28, № 3. -P. 220-250.

16. Pregnancy-Associated Plasma Protein A and Its Endogenous Inhibitor, the Proform of Eosinophil Major Basic Protein (proMBP), Are Related to Complex Stenosis Morphology in Patients With Stable Angina Pectoris / J. Cosin-Sales [et al.] // Circulation.- 2004.- Vol.109.- P. 1724-1728.

17. Pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) cleaves insulin-like growth factor binding protein (IGFBP)-5 independent of IGF: implications for the mechanism of IGFBP-4 proteolysis by PAPP-A / L.S. Laursen [et al.] // FEBS Lett.- 2001.- Vol.504.- P.36-40.

18. Prospective evaluation of uterine artery flow velocity waveforms at 12-14 and 22-24 weeks of gestation in relation to pregnancy outcome and birth weight / L. Carbillon [et al.] // Fetal Diagn Ther.- 2004.- Vol.19.- P.381-384.