Змитрович И.В.

Ботанический институт им. В.Л. Комарова РАН, Россия

Противовоспалительные биоактивные комплексы, продуцируемые высшими грибами и сдерживание опухолевой прогрессии

Основоположник клеточной патологии Рудольф Вирхов определял рак как хронически незаживающую рану. Накопленные за последнее десятилетие данные свидетельствуют о том, что безусловными антагонистами рака среди иммунных клеток являются только отдельные субпопуляции макрофагов, цитотоксические Т-лимфоциты и естественные киллерные клетки, тогда как функции других клеточных участников иммунного ответа (нейтрофилы, тучные клетки и даже отдельные субпопуляции Т- и В-лимфоцитов) разнообразны и в общем вписываются в сценарий опухолевой прогрессии. Во время развития воспалительного ответа эти клетки распространяют такие сигнальные молекулы как эпителиальный, эндотелиальный и фибробластный факторы роста (EGF, VEGF, FGF), хемокины и провоспалительные цитокины, а также протеолитические ферменты, снижающие плотность ткани (например, матриксные металлопротеиназы), которые способствует опухолевой инвазии [4, 13, 17].

Таким образом, ингибирование провоспалительного крыла иммунной системы без ущерба неспецифическим иммунным реакциям организма является важным направлением таргетной терапии рака. Биоактивные комплексы, продуцируемые высшими грибами, заслуживают внимания со стороны онкотерапии [1–3].

Основным провоспалительным фактором, конституционно связанным с опухолевой пргрессией, является хемокин NF-κB, который блокирует как JNK-, так и p53-опосредованные пути апоптоза. Группой Эркеля из таких грибов как Lentinus crinitus и некоторых видов рода Panus (Panus conchatus, P. lecomtei) был выделен терпеноид панэпоксидон, который препятствует деградации ингибирующей частицы NF-κB (IκBα), что инактивирует этот транскрипционный фактор [6]. Циклопепоксидон был выделен из штамма аскомицета Xylaria 45-93 [7], изопанепоксидон – из Panus conchatus [18], оба эти вещества имеют сходное с панэпоксидоном действие. Помимо панэпоксидона и аналогичных веществ, липополисахарид, выделенный из Taiwanofungus camphoratus, также препятствует деградации ингибирующей частицы IκBα [12, 19]. Группой Маттиллы было показано, что в плодовых телах Lentinula edodes содержится фенетиловый эфир кофейной кислоты (CAPE), ингибирующий NF-κB даже при его связывании с ДНК [14]. Позднее CAPE был обнаружен в экстрактах Inonotus linteus [15].

Вторым важным направлением сдерживания развития провоспалительного крыла иммунной системы является ингибирование матриксных металлопротеиназ. Цинк-содержащие эндопептидазы, высвобождаемые рядом раковых клеток и гранулоцитов, способствуют размягчению фибриллярного и нефибриллярного матрикса соединительной ткани, что значительно облегчает инвазию и метастазирование опухоли. Полипореновая кислота C и (E)-2-(4-гидрокси-3-метил-2-бутенил)-гидрохинон, выделенные из базидиомицетов Piptoporus betulinus и Daedalea dickinsii, обладают ингибирующим действием на коллагеназу MMP-1, стромелизин MMP-3 и желатиназу MMP-9 [8–11, 20].

В заключение следует отметить, что ингибирование процессов без воздействия на витальные мишени раковой клетки чревато ситуацией, которую представляет швейцарский онколог Пиерпаоли: «Фактически, существуют противостоящие терапии автоматические механизмы, предполагающие неизбежную промоцию, следующую за искусственным ингибированием. Чем более сильным было ингибирование, тем более сильной будет промоция» [16]. Именно по этой причине на стадии прогрессии и в особенности распространенного опухолевого процесса одних грибных метаболитов – вне сочетания с витальными ядами (химиотерапия) либо лучевым воздействием – для борьбы с опухолевыми клонами недостаточно.

Работа выполнена в рамках государственного задания БИН РАН «Микобиота Южного Вьетнама» – 01201255603.

Литература:

1. Баландайкин М. Э., Змитрович И. В. Чага (Inonotus obliquus f. sterilis) как фармакологически ценное сырье и ее ресурсный потенциал // Материали за 11-а международна научна практична конференция, «Бъдещите изследования – 2015». Том 2. Лекарство. Биологии. География и геология. София, 2015. С. 58–59.

2. Змитрович И. В. Метаболиты базидиальных грибов, эффективные в терапии рака и их молекулярные мишени: Обзор // Вестник Пермского университета. Биология. 2015. Вып. 3. С. 264–286.

3. Змитрович И. В. Высшие базидиомицеты и терапия рака // Материалы XII международной научно-практической конференции «Ключови въпроси в съвременната наука – 2016». 15–22 апреля 2016 г. София, 2016. С. 12–14.

4. Coffelt S. B., Lewis C. E., Naldini L., Brown J. M., Ferrara N., De Palma M. Elusive identities and overlapping phenotypes of proangiogenic myeloid cells in tumors // Am. J. Pathol. 2010. Vol. 176. 1564–1576.

5. Cyranka M., Graz M., Kaczor J., Kandefer-Szerszeń M., Walczak K., Kapka-Skrzypczak L., Rzeski W. Investigation of antiproliferative effect of ether and ethanol extracts of birch polypore medicinal mushroom, Piptoporus betulinus (Bull.: Fr.) P. Karst. (higher Basidiomycetes) in vitro grown mycelium // Int. J. Med. Mushrooms. 2011. Vol. 13, N 6. P. 525‒533.

6. Erkel G., Anke T., Sterner O. Inhibition of NF-kappa B activation by panepoxydone // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. Vol. 226, N 1. P. 214–221.

7. Gehrt A., Erkel G., Anke T., Sterner O. Cycloepoxydon, 1-hydroxy-2-hydroxymethyl-3-pent-1,3-1-enylbenzene and 1-hydroxy-2-hydroxymethyl-3-pent-1,3-dienylbenzene, new inhibitors of eukaryotic signal transduction // J. Antibiot. 1998. Vol. 51. P. 455–463.

8. Kamo T., Asanoma N., Shibata H., Hirota M. Anti-inflammatory lanostane-type triterpene acids from Piptoporus betulinus // J. Nat. Prod. 2003. Vol. 66, N 8. P. 1104‒1106.

9. Kawagishi H., Li H., Tanno O., Inoue S., Ikeda S., Ohnishi-Kameyama M., Nagata T. A lanostane-type triterpene froma a mushroom Daedalea dickinsii // Phytochemistry. 1997. Vol. 46. P. 959–961.

10. Kawagishi H., Hamajima K., Inoue Y. Novel hydroquinone as a matrix metallo-proteinase inhibitor from the mushroom, Piptoporus betulinus // Biosci. Biotechnol. Biochem. 2002. Vol. 66. P. 2748–2750.

11. Lemieszek M. K., Langner E., Kaczor J., Kardefen-Szerzen M., Sanecka B., Mazurkiewicz W., Rzesi W. Anticancer effect of fraction isolated from medicinal birch polypore mushroom, Piptoporus betulinus (Bull.: Fr.) P. Karst. (Aphyllophoromycetideae): in vitro studies // Int. J. Med. Mushrooms. 2009. Vol. 11. P. 351‒364.

12. Liu D. Z., Liang H. J., Chen C. H., Su S. H., Lee T. H., Huang C. T., Hou W. C., Lin S. Y., Zhong W. B., Ling P. G., Hung L. F., Liang Y. C. Comparative anti-inflammatory characterization of wild fruiting body, liquid-state fermentation, and solid-state culture of Taiwanofungus camphoratus in microglia and mechanism of its action // J. Ethnopharmacol. 2007. Vol. 113, N 1. P. 45–53.

13. Mantovani A. Molecular pathways linking inflammation and cancer // Curr. Mol. Med. 2010. Vol. 10. P. 369–373.

14. Mattila P., Könkö K., Eurola M., Pihlava J.-M., Astola J., Vahteristo L., Hietaniemi V., Kumpulainen J., Valtonen M., Piironen V. Contents of vitamins, mineral elements, and some phenolic compounds in cultivated mushrooms // J. Agric. Food Chem. 2001. Vol. 49. P. 2443–2448.

15. Nakamura T., Akiyama Y., Matsugo S. Purification of caffeic acid as an anti-oxidant from submerged culture mycelia of Phellinus linteus (Ber. et Curt.) Teng (Aphyllophoromycetidae) // Int. J. Med. Mushrooms. 2003. Vol. 5. P. 163–167.

16. Pierpaoli W. Our endogenous «pineal clock» and cancer. Cancer and non-cancer. Strategies for early detection, prevention and cure of neoplastic processes // L. M. Berstein (ed.). Hormones, age and cancer. Saint Petersburg: Nauka, 2005. P. 207–225.

17. Qian B. Z., Pollard J. W. Macrophage diversity enhances tumor progression and metastasis // Cell. 2010. Vol. 141. P. 39–51.

18. Shotwell J. B., Hu S., Medina E., Abe M., Cole R., Crews C. M., Wood J. L. Efficient stereoselective synthesis of isopanepoixdone and panepoxidone: a re-assignment of relative configuration // Tetrahedron Lett. 2000. Vol. 41. P. 9639–9643.

19. Sunk F. M., Lin S. Y., Chen S. H., Yen S. J., Su C. H., Liu D. Z., Hou W. C., Hung L. F., Lin P. J., Liang Y. C. Taiwanofungus camphoratus activates peroxisome proliferator-activated receptors and induces hypotriglyceride in hypercholesterolemic rats // Biosci. Biotech. Biochem. 2008. Vol. 73. P. 1704–1713.

20. Wangun K., Berg A., Hertel W., Nkengfack A. E., Hertweck C. Anti-inflammatory and anti-hyaluronate lyase Activities of lanostanoids from Piptoporus betulinus // J. Antibiot. 2004. Vol. 57, N 11. P. 755‒758.