ВИТАМИН Д И ИММУНИТЕТ

Н.В. Рылова

Казанский государственный медицинский университет Министерства здравоохранения

В статье представлены современные отечественные и зарубежные исследования, посвященные витамину Д. Последние годы в изучении роли витамина Д в профилактике и течении целого ряда широко распространенных заболеваний современного человека получены исключительно важные данные. Рассматриваются особенности его метаболизма и функции, влияние на иммунную систему. Имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что витамин Д ингибирует адаптивный иммунитет, но способствует врожденному. Он подавляет пролиферацию клеток, при этом стимулирует клеточную дифференциацию. Однако механизмы действия витамина Д на иммунную систему и его терапевтический потенциал при патологии требуют дальнейшего изучения.

Ключевые слова: витамин Д и его функции, рецепторы витамина Д, иммунитет.

The article presents the current data of domestic and foreign researchers devoted to vitamin D. Recent years in studying the role of vitamin D in the prevention and for a number of common diseases of modern man received only important data. We discuss its metabolism and function, the effect on the immune system. Vitamin D is considered as modulator of immunity. The currently available data indicate that vitamin D inhibits adaptive immunity, but contributes to innate. Vitamin D suppresses cell proliferation, wherein stimulates cell differentiation. However, the mechanisms of action of VD on the immune system and its therapeutic potential in disease require further study.

Key words: vitamin D and its functions, vitamin D receptors, immunity.

ВИТАМИН Д И ИММУНИТЕТ

…трудно избавиться от впечатления, что солнце является не только творцом и источником жизни на Земле, но и верховным регулятором, осуществляющим через гормональную систему, продуцируемого им в коже витамина D, постоянный контроль всех жизненно важных биохимических и физиологических процессов в организме человека.

Спиричев В.Б.

Последние годы в изучении роли витамина Д в профилактике и течении целого ряда широко распространенных заболеваний современного человека получены исключительно важные данные. С момента открытия двумя американскими учеными Гектором Де Лука и Антони Норманом гормонально активной формы – 1,25-диоксивитамина Д (табл. 1), представления о его функциях кардинально изменились. «До сих пор вся история витамина D сводилась к изучению механизмов регуляции усвоения кальция и фосфора в костях. Но в последнее время мы обнаружили рецепторы, реагирующие на витамин D во множестве других тканей нашего организма. И теперь мы можем утверждать, что этот витамин участвует также в производстве инсулина, в регуляции иммунной и сердечно-сосудистой систем, развитии мускулатуры» - Энтони Норман.

Таблица 1

История открытия витамина D*

Год исследования	Авторы	Предмет открытия
Начало ХХ века (1913)	Мак-Коллум и его коллеги	Обнаружение «жирорастворимого фактора роста», способного оказывать антирахитическое действие, который впоследствии был назван витамином D
1924	Альфред Гесс	Некоторые виды пищи, облученные ультрафиолетовыми лучами, излечивают от рахита, это привело к возникновению теории существования провитамина – вещества, которое под действием УФО превращается в витамин; анализ облученных таким образом продуктов питания показал, что провитаминами являются стерины
1927	Гесс и Виндаус	Открытие эргостерина – витамина D1, представляющего собой смесь кальциферола и других стеринов. Чистый витамин – витамин D2, или кальциферол, – был получен при воздействии на эргостерин ультрафиолетового облучения
1932	Виндаус и его коллеги	Провитамином является еще одно соединение – 7-дегидрохолестерин, названное витамином D3 (это имело самое большое значение, поскольку стерин образовывался естественным путем в организмах животных и человека)
60–80-х гг. ХХ века	Г. де Лука и его коллеги	Детальное изучение метаболизма витамина D и описание его обменно-активных форм

*По данным [1].

Витамин D всегда относился к группе жирорастворимых витаминов. Но в отличие от всех витаминов он не является собственно витамином в классическом смысле этого термина, поскольку витамин D [2]:

1) биологически не активен;

2) не является кофактором ферментов в отличие от большинства витаминов;

3) может самостоятельно синтезироваться в организме, причем синтез его происходит из ацетата и холестерина подобно всем стероидным гормонам;

4) путем метаболизации в организме превращается в активную – гормональную форму, при этом его биологическое действие проявляется вдали от места своего непосредственного образования;

5) оказывает многообразные биологические эффекты за счет взаимодействия со специфическими рецепторами, располагающимися на тканях-мишенях [1,3].

Рецепторы витамина D (VDR) функционируют, как минимум в 38 органах и тканях нашего организма. В этих органах-мишенях VDR работает в клеточных ядрах – в качестве фактора, влияющего на транскрипцию около 3% всего человеческого генома и в плазматических мембранах - как модулятор экспрессии генов и интенсивности целого ряда важнейших биохимических процессов [4]. Опосредованно, через свой рецептор, гормонально активная форма витамина D может вызывать целый каскад биологических эффектов, которые в своей совокупности благотворно влияют на здоровье человека [5]. В таблице 2 [4] представлены основные воздействия 1,25(ОН)2D3 на физиологические системы организма.

Таблица 2

Физиологические системы и процессы, реагирующие на гормонально активную форму витамина D, и характер вызываемых ими ответов [4]

Физиологические системы	Физиологические процессы и влияние на них 1,25(ОН)2D3	Нарушения и болезни, связанные с дефицитом витамина D
Гомеостаз кальция	Всасывание кальция в кишечнике, ремоделирование костей скелета	Рахит, остеомаляция, остеопороз
Все клетки организма	Регуляция клеточного цикла	Повышается риск рака простаты, молочной железы, прямой кишки, лейкемии и других видов рака
Иммунная система	Стимуляция функции макрофагов и синтеза антимикробных пептидов	Повышенная частота инфекционных заболеваний, в т.ч. туберкулеза, а также аутоиммунных заболеваний, в частности сахарного диабета 1-го типа, рассеянного склероза, псориаза
β-клетки поджелудочной железы	Секреция инсулина	Нарушение секреции инсулина, толерантности к глюкозе, сахарный диабет
Сердечно-сосудистая система	Регуляция ренин-ангиотензиновой системы, свертывание крови, фибринолиз, функционирование сердечной мышцы	Высоко-рениновая (почечная) гипертония; повышенный тромбогенез; повышений риск сердечно-сосудистых заболеваний, инфаркта миокарда
Мышечная система	Развитие скелетной мускулатуры	Повышенная частота миопатий
Мозг	Наличие рецептора витамина D и 1α-гидроксилазы витамина D в тканях мозга человека	Недостаток витамина D в период внутриутробного развития приводит к нарушениям поведенческих реакций во взрослом состоянии (исследования на мышах); у взрослых и пожилых людей повышает риск болезни Паркинсона и умственной деградации

Изменения и заболевания описанные в таблице, могут быть связанны как с недостатком витамина Д (VD), так и дефектами образования или рецепции его гормональной формы. 25(ОН)D3 конвертируется в 1,25(ОН)2D3 с помощью изофермента цитохрома Р-450 CYP27A1 и митохондриального энзима CYP27В1, который находится не только в клетках проксимальных почечных канальцев, но и в других клетках организма – иммунных, эпителиальных, костной ткани, паратиреоидных желез (рис. 1) [6].

Витамин D участвует в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток всех органов и тканей, в том числе и иммунокомпетентных клеток. Макрофаги и эпителиальные клетки имеют CYP27В1, и при наличии субстрата – 25(ОН)D – синтезируют 1,25(ОН)2D. Открытие рецепторов к кальцитриолу во многих клетках иммунной системы (на активированных Т-лимфоцитах, макрофагах, на незрелых лимфоцитах тимуса и зрелых CD8-клетках) явилось доказательством участия витамина D в функционировании иммунной системы [7,8,9].

Витамин D оказывает оптимизирующее влияние на функционирование неспецифических механизмов защиты и адаптивного иммунитета. 1,25(ОН)2D непосредственно модулирует пролиферацию Т-лимфоцитов, подавляет развитие Th17-клеток, замедляет дифференцировку В-клеток-предшественников в плазматические клетки, ингибирует продукцию Th1-ассоциированных цитокинов и молекул (CD40, CD80 и CD86), стимулирует продукцию Th2-ассоциированных цитокинов и др. (рис. 2) [10].

Исследования, заложившие научные основы рассмотренных выше представлений, опубликованы в последнее десятилетие. В этих публикациях представлен большой объем данных свидетельствующих, что недостаточная обеспеченность витамином D, характерна для основной массы населения умеренных географических широт (рис. 3) [11]. Отсутствие достаточного солнечного облучения существенно повышает риск целого ряда заболеваний, укорачивающих жизнь человека: онкологических, сердечно-сосудистых, инфекционных, аутоиммунных, сахарного диабета и ряда других [5]. Согласно проведенным исследованиям, недостаточность VD зарегистрирована у половины населения мира [12].

На рисунке 4 [13] схематично изображен метаболизм витамина D в условиях его достаточного поступления. Если в организм поступает достаточное количество витамина D - его использование периферическими тканями не нарушается. Метаболизм витамина D в условиях его низкого поступления - рисунок 5 [13]. Для изучения содержания витамина D в организме человека служит - 25(OH)-D3. Исследование только биохимических показателей кальций-фосфорного обмена не позволяет оценить недостаточность витамина D. Определение уровня активного метаболита витамина D-1,25(OH)2-D3 не имеет диагностического значения, поскольку он обладает весьма коротким периодом полувыведения, а у 25(OH)-D3 он составляет 2–3 недели.

Витамин Д предотвращает слишком сильное воспаление, блокируя взаимодействие иммунных клеток посредством цитокинов. Иммуносупрессия VD открыла новые возможности терапевтического применения данного вещества и его аналогов для контроля аутоиммунных заболеваний, предположительно связанных с гиперпродукцией цитокинов. Дефицит витамина D повышает риск развития аутоиммунных болезней. Среди таких болезней – сахарный диабет 1-го типа, рассеянный склероз, системная красная волчанка, ревматоидный артрит, хронические воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта. Антипролиферативная и стимулирующая дифференцировку активность витамина D позволила предположить роль этого гормона в подавлении неопластических процессов (рак толстой кишки, молочной железы, легких, поджелудочной железы, яичников, простаты).

В последние годы ученые сканировали участки генома человека, опосредующие действие витамина D. Открыто множество генов, работа которых регулируется данным витамином. Эти участки, названные VDRE (vitamin D response elements), примыкают к генам, активируемым белковым комплексом-VDR. Это гены, кодирующие пептиды каталицидин и дефензин. Данные вещества обладают широкой противомикробной активностью (рис. 6) [14]. По существу – это природные антибиотики – активны в отношении многих бактерий, вирусов и грибов. Бета-клетки поджелудочной железы также имеют рецепторы к VD. Витамин D необходим для нормального производства и секреции инсулина. Влияние 1,25(OH)2D3 на бета-клетки способствовало подавлению секреции хемокинов, которые обладают деструктивным влиянием на бета-клетки. Обследование 129 детей и подростков с сахарным диабетом 1-го типа, проведенного в Швейцарии показало, что у 87% из них уровень 25(ОН)D был ниже 75 нмоль/л (30 нг/мл), в то время как у 60,5% он оказался ниже 50 нмоль/л (20 нг/мл) [15].

Интересно отметить, что в клетках, находящихся в очаге воспаления, в сравнении со здоровыми клетками того же органа отмечается местное повышение концентрации активных метаболитов витамина D, что имеет выраженный протективный характер. Витамин D является иммуномодулятором: моноциты и макрофаги, представляющие липополисахариды или микобактерии туберкулеза, находятся под регуляцией генов VDR и α1–гидроксилазы. Повышение продукции 1,25(ОН)2–витамина D приводит к синтезу кателицидина. Когда уровень 25(ОН)–витамина D менее 20 нг/мл, данный иммунный ответ не инициируется.

Убедительные доказательства, полученные на основании эпидемиологических данных и результатах лабораторных исследований, а также из исследований на животных, свидетельствуют, что витамин D играет важную физиологическую роль в нормальном функционировании иммунной системы. Имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что витамин D ингибирует адаптивный иммунитет, но способствует врожденному. VD подавляет пролиферацию клеток, при этом стимулирует клеточную дифференциацию. Однако механизмы действия VD на иммунную систему и его терапевтический потенциал при патологии требуют дальнейшего изучения. Профилактика дефицита витамина D способствует не только оптимизации минерального обмена, но и снижению риска формирования многих хронических заболеваний.

Литература

1. Коровина Н.А., Захарова И.Н., Дмитриева Ю.А. Современные представления о физиологической роли витамина D у здоровых и больных детей // Педиатрия. – 2008. - №87 (4). – С. 124–130.

2. Семин С.Г., Волкова Л.В., Моисеев А.Б., Никитина Н.В. Перспективы изучения биологической роли витамина D // Педиатрия. – 2012. - Том 91/№ 2. – С.122-131.

3. Шварц Г.Я. Дефицит витамина D и его фармакологическая коррекция // РМЖ. – 2009. - №17 (7). - С. 477–486.

4. Norman AW, Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future. Exp. Biol. Med, - 2010. - № 235 (9). - P. 1034–1045.

5. Спиричев В.Б. О биологических эффектах витамина Д //Педиатрия. – 2011. -Том 90, № 6. – С.113-119.

6. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D // Trends Biochem Sci. – 2004. - № 29(12). – Р. 664–673.

7. Yu S., Cantorna M. The vitamin D receptor is required for iNKT cell development // ProcNatlAcadSci USA. - 2008. - № 105. – Р. 5207-5212.

8. Yang S., Smith C., Prahl J., Luo X. Vitamin D deficiency suppresses cell-mediated immunity in vivo // ArchBiochemBiophys. - 1993. -№ 30. – Р. 98-106.

9. Nagpal S., Na S., Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands // Endocr Rev. - 2005. - №26. – Р. 662-687.

10. Абатуров А.Е., Завгородняя Н.Ю. Витамин-D-зависимая продукция антимикробных пептидов // Журнал «Здоровье ребенка», 2012. - №1 (36), http://www.mif-ua.com/archive/article/26038

11. Витебская А.В., Смирнова Г.Е., Ильин А.В. Витамин D и показатели кальций-фосфорного обмена у детей, проживающих в средней полосе России, в период максимальной инсоляции // Остеопороз и остеопатии. – 2010. -№ 2. – C. 4–9.

12. Захарова И.Н. Известные и неизвестные эффекты витамина Д // Вопросы современной педиатрии. – 2013.- №12 (2). - C. 20–25.

13. Кишкун, А. А. Витамин D: от маркера костного и минерального обмена до индикатора общего состояния здоровья // Клиническая лабораторная диагностика. - 2011. - №10. - С. 38-45.

14. Bikle, D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways // Curr. Osteoporos. Rep. – 2009. - №7. - P. 58–63.

15. Janner M., Ballinari P., Mullis P. E., Fluck Ch. E. High prevalence of vitamin D deficiency in children and adolescents with type 1 diabetes. Swiss Med. Wkly. – 2010 - №140. P.1309.

References

1. Korovina N.A., Zakharova I.N., Dmitrieva Ju.A. Modern ideas about the physiological role of vitamin D in healthy and sick children. Pediatrija, 2008; no 87 (4): pp. 124–130. (in Russ.)

2. Semin S.G., Volkova L.V., Moiseev A.B., Nikitina N.V. Prospects for studying the biological role of vitamin D. Pediatrija, 2012; Vol. 91, no 2: pp. 122-131. (in Russ.)

3. Shvarc G.Ja. Deficiency of vitamin D and its pharmacological correction. RMZh, 2009; no 17 (7): рр. 477–486 (in Russ.)

4. Norman AW, Bouillon R. Vitamin D nutritional policy needs a vision for the future. Exp. Biol. Med., 2010; 235 (9): рр. 1034–1045.

5. Spirichev V.B. About the biological effects of vitamin D. Pediatrija, 2011, Vol. 90, no 6: pp. 113-119. (in Russ.)

6. Prosser D.E., Jones G. Enzymes involved in the activation and inactivation of vitamin D // Trends Biochem Sci., 2004, no 29: 12, рр. 664–673.

7. Yu S., Cantorna M. The vitamin D receptor is required for iNKT cell development. ProcNatlAcadSci USA., 2008, no 105, рр. 5207-5212.

8. Yang S., Smith C., Prahl J., Luo X. Vitamin D deficiency suppresses cell-mediated immunity in vivo. ArchBiochemBiophys, 1993, no 30, рр. 98-106.

9. Nagpal S., Na S., Rathnachalam R. Noncalcemic actions of vitamin D receptor ligands. Endocr Rev., 2005, no 26, рр. 662-687.

10. Abaturov A.E., Zavgorodnjaja N.Ju. Vitamin-D-dependent production of antimicrobial peptides. Zhurnal «Zdorov'e rebenka», 2012, no 1 (36), http://www.mif-ua.com/archive/article/26038 (in Russ.)

11. Vitebskaja A.V., Smirnova G.E., Il'in A.V. Indicators of vitamin D and calcium-phosphorus metabolism in children living in central Russia, in the period of maximum insolation. Osteoporoz i osteopatii, 2010, no 2, pp. 4–9. (in Russ.)

12. Zakharova I.N. Known and unknown effects of vitamin D. Voprosy sovremennojj pediatrii, 2013, no 12 (2), pp. 20–25. (in Russ.)

13. Kishkun, A. A. Vitamin D: from markers of bone and mineral metabolism to indicators of overall health status. Klinicheskaja laboratornaja diagnostika, 2011, no 10, pp. 38-45. (in Russ.)

14. Bikle, D. Vitamin D and Immune Function: Understanding Common Pathways. Curr. Osteoporos. Rep., 2009, no7, pp. 58–63.

15. Janner M., Ballinari P., Mullis P. E., Fluck Ch. E. High prevalence of vitamin D deficiency in children and adolescents with type 1 diabetes. Swiss Med. Wkly. – 2010 - №140. P.1309.

Рисунок 1. Метаболизм витамина Д [6].

0251670528251669504251659264251660288251661312251662336251663360251664384251665408251666432251667456251668480251681792251678720251671552251676672251672576251673600251674624251675648251677696251680768251679744Рисунок 2. Влияние витамина D на адаптивный врожденный иммунитет [10].

Рисунок 3. *Географическая зона дефицита витамина Д [11].

*С ноября по февраль, вся область мира, выше 42°N, находится в зоне повышенного риска заболеваний, вызванных нехваткой витамина D

Рисунок 4. * Метаболизм витамина D в условиях его достаточного поступления [13].

*Уровень синей «жидкости» в сосудах отражает относительную концентрацию каждого метаболита, изображенного на схеме.

Рисунок 5. Метаболизм витамина D в условиях его дефицита [13].

Рисунок 6. Геномные механизмы, опосредующие действие витамина D [14].