к. фарм. н. С.М. Куліш, Гушлевська Ю.С.

Синтез 5-(піридин-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-тіонів та 2-[5-(алкіл-, гетерил-, арилтіо)-4R-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів

Запорізький державний медичний університет

У якості вихідних речовин для синтезу S- алкіл-, гетерил-, арилпохідних 1,2,4-тріазол-3-тіонів ми використовували 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіон та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіон. Ці тіони ми отримали за відомими в літературі методами.

Вихідними речовинами для синтезу 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону ми використовували 2-піридинкарбонову кислоту, етерифікацією якої етиловим спиртом в присутності сульфатної кислоти ми отримали етиловий естер 2-піридинкарбонової кислоти.

При взаємодії етилового естеру 2-піридинкарбонової кислоти та гідразину гідрату в середовищі етанолу наи синтезовано гідразид 2-піридин-карбонової кислоти. Останній вступає в реакцію з калію тіоцианатом в кислому середовищі з утворенням 2-(2-піридил)-1-гідразинокарбтіоаміду або з фенілізотіоцианатом в середовищі етанолу з утворенням відповідного 2-(2-піридин)-N-феніл-1-гідразинокарбтіоаміду (рис 1).

Вихідні сполуки 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіон та 4-фе-ніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіон отримані нами замиканням тріазолового циклу в лужному середовищі (рис. 1).

ІЧ-спектр сполуки 1 характеризується чіткими смугами коливань NH-групи в межах 3500-3330 см–1, Слід зауважити, що у сполуки 2 відсутні смуги коливання NH-групи. Сполук 1 та 2 мають чіткі смуги коливань груп C=N- в межа х 1660-1510 см–1, а також смуги коливання піридинового циклу при 1500-1480 см–1. Валентні коливання груп С=S виявлені при 1220-1180 см–1. В ІЧ-спектрі сполуки 2 існує інтенсивні полоси коливання ароматичного кільця при 1480-1440 см–1 . З метою встановлення можливого існування тіон-тіольної таутомерії були вивченні електронні спектри 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

R=H, C6H5

 

Рис. 1. Схема синтезу 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону

Тіони (1, 2) - білі кристалічні речовини розчинні в розчинах лугів, мінеральних кислот та спиртах, а також в диметилформаміді.

Для вирішення питання про напрям алкілування вищезгаданих тіонів нами проведено квантово-хімічні розрахунки 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону за методом Хюкеля. Результати квантово-хімічних розрахунків наведені в табл. 1. Таблиця 1

Квантово-хімічні розрахунки молекул 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону

 

Атом

Атомний заряд

Атом

Атомний заряд

 

Сполука 2.6

Сполука 2.7

 

N(1)

-0,083

N(1)

-0,071

 

C(2)

0,155

C(2)

0,138

 

N(3)

-0,257

N(3)

-0,206

 

C(5)

0,644

C(4)

0,649

 

N(6)

-0,153

N(5)

-0,155

 

S(14)

-0,609

S(13)

-0,668

 

 

Як видно з наведених в табл. 1 даних, що найбільшу електронну густину у молекулах 1,2,4-тріазол-3-тіонів (1, 2) мають атоми сірки -0,609 та -0,668 відповідно.

З наведених вище теоретичних розрахунків можна припустити, що алкілування тіонів (1, 2) повинно проходити по атому сірки з утворенням відповідних S-похідних. Алкілування, арилювання, гетерилювання 5-(піри-дин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону галоїдними алканами, арилами, гетероциклами (етилйодид, пропілйодид, ізопропілйодид, амілбромід, гептилйодид, октилйодид, нонілйодид, децилхлорид, 2,4-динітрохлорбензол, 2-хлор-піридин) проводились нами  в середовищі етанолу в присутності еквімолекулярної кількості натрій гідроксиду. Реакційну суміш нагрівають до нейтрального середовища, фільтрують, розчинник випаровують (табл. 2.4, рис. 2.2).

 

 

 

 

X= Cl, Br, I; R1= H, феніл; R2= Alk, Ar, Het

Рис. 2. Схема алкілування, арилювання та гетерилювання 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-1,2,4-тріазол-3-тіону

 

Отримані, таким чином, речовини являють собою білі, жовті кристалічні речовини мало розчинні в воді, крім 2-(5-(піридин-2-іл)-1H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)піридину та 2-(4-феніл-5-(піридин-2-іл)-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)піридину. Всі сполуки розчинні в органічних розчинниках. Для аналізу 3-(алкіл-, арил-, гетерилтіо)-5-(піридин-2-іл)-4R-1,2,4-тріазоли очищені перекристалізацією із суміші етанол: вода, 1:1 та з суміші диметилформамід: вода.

Індивідуальність сполук підтверджена нами за допомогою тонкошарової хроматографії в різних системах розчинників.

ІЧ-спектри 5-(піридин-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-тіонів (1, 2) та 2-[5-(алкіл-, арил-, гетерилтіо)-4R-1,2,4-тріазол-3-іл]піридинів  характеризуються наявністю смуг поглинання C=N-груп в межах 1690 – 1640 см-1, С-S- груп в межах 600 – 520 см-1, піридинового циклу 1500-1490 см-1, ароматичного кільця в межах 1480 – 1400 см-1 (похідних сполуки 2) та NН-груп в межах 3500 – 3300 см-1 (похідних сполуки 1). ІЧ-спектри вихідних речовин 5-(піридин-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-тіонів, ІЧ-спектри їх 3-(алкіл-, арил-, гетерил-)-похідних мають смуги поглинання при 2975 – 2845 см-1 і 1250 - 1175 см-1, що може свідчити про наявність відповідно метильних або метиленових радикалів (рис. 3).

 

 

 

 

 

 

 

 


Рис. 3. ІЧ-спектр 2-(5-(гептилтіо)-4-феніл-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)піридину

ПМР-спектр (рис. 4.) 2-(5-(октилтіо)-2H-1,2,4-тріазол-3-іл)піридину характеризується наявністю сигналів протонів метильної групи (0.96 м.ч.), метиленових груп (1.29, 1.33, 1.69 м.ч.), метиленової групи, зв’язаної з атомом сірки (3.12 м.ч.), протонів піридинового циклу (7.44, 7.97, 8.55, 8.81 м.ч.) та ароматичних протонів фенільного радикалу (7.3 м.ч.).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Рис. 2.4. ПМР-спектр 2-(5-(октилтіо)-2H-1,2,4-тріазол-3-іл)піридину (2.13)

 

Література:

1.     Бранд Дж. Применение спектроскопии в органической химии / Бранд Дж., Эглинтон Г. – М. : Мир, 1967. – 280 с.

2.     Вивчення фізико-хімічних та біологічних властивостей серед похідних 5-R-4-R1-1,2,4-тріазол-3-тіонів / Куліш С. М., Панасенко О. І., Книш Є. Г. [та ін.] // Хист : Всеукр. мед. журн. молодих вчених. – 2007. – Вип. 9. – С. 157.

3.     Казицына Л. А. Применение УФ-, ИК-, ЯМР- и МАСС-спектроскопии в органической химии / Л. А. Казицына. – 2-е изд., перераб. и доп. – М. : Изд-во. Моск. ун-та, 1979. – 236 с.

4.     Куліш С. М. Алкілування, арилювання та гетерилювання 5-(піридин-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-тіонів та їх біологічна активність / Куліш С. М., Книш Є. Г., Панасенко О. І. // Медична хімія. – Тернопіль, 2006. – Т. 2 , вип. 8. –    С. 112–114.

5.     Куліш С. М. Антиоксидантні властивості солей 5-R-2Н-1,2,4-тріазоліл-5-тіоацетатних кислот / Куліш С. М., Панасенко Т. О., Павлов С. В. // Тези доп. до ІІІ Нац. з’їзду фармакологів України «Фармакологія 2006 – крок у майбутнє». – О., 2006. – С. 131.

6.     Куліш С. М. Пошук біологічно активних речовин в ряду тіозаміщених 3-R-1,2,4-тріазол-5-тіону / Куліш С. М., Щербина Р. О., Пругло Є. С. // Тези доп. до міжнар. студентської наук. конф. «Молодь - медицині майбутнього». – О., 2006. – С. 73.

7.     Куліш С. М. Синтез, хімічні перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості серед похідних 5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону / Куліш С. М., Маковік Ю. В., Парченко В. В. // Матеріали до міжвуз. наук. конф. студентів та молодих вчених Івано-Франків. держ. мед. ун-т : тези доп. – Івано-Франківськ, 2006. – С. 24.

8.     Поиск биологически активных веществ среди 5-(гетерил)-4R-1,2,4-триазол-3-тионов / Кулиш С. Н., Парченко В. В., Панасенко Т. А. [и др.] // Лекарства–человеку. Современные проблемы создания, исследования и апробации лекарственных средств : материалы конф. (23 марта 2006 г.). – Х. : Изд-во НФаУ, 2006. – С. 94–95.

9.     Пошук біологічно активних сполук серед похідних 5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону та 4-феніл-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону / Куліш С. М., Панасенко О. І., Книш Є. Г. [та ін.] // Матеріали 1-ї Міжнар. наук.-практ. конф. «Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів». – Тернопіль, 2006. – С. 17–18.

10. Пошук фармакологічних активних речовин серед похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону / Куліш С. М., Каплаушенко А. Г., Панасенко Т. О. [та ін.] // Матеріали IV Міжнар. наук. конф. студентів та молодих вчених «Молодь та перспективи сучасної медичної науки». – Вінниця, 2007. – С 156.

11. Препаративная органическая химия / под ред. Н.С. Вульфсона; пер. с польск. В. В. Шпанова, В. С. Володиной. – М. : Хим. лит., 1959. – 888 с.

12. Свердлова О. В. Электронные спектры в органической химии / О. В. Свердлова. – 2-е изд., перераб. – Л. : Химия, 1985. – 128 с.

13. Свердлова О. В. Электронные спектры в органической химии / О. В. Свердлова. – Л. : Химия, 1973. – 98 c.

14. Синтез біологічно активних речовин на основі 5-R-4-R1-1,2,4-тріазол-3-тіону і 4-аміно-1,2,4-тріазолу / Куліш С. М., Панасенко Т. В., Каплаушенко А. Г. [та ін.] // Збірка матеріалів міжнар. конф. «Сучасні проблеми біології, екології та хімії». – Запоріжжя, 2007. – С. 558–559.

15. Синтез фізико-хімічні та біологічні властивості 5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону, 4-феніл-5-R-1,2,4-тріазол-3-тіону, 3-моно-(3,5-дибром)-1,2,4-тріазолу та їх похідних / Куліш С. М., Пругло Є. С., Щербина Р. О., Ліснича А. М. // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики : зб. наук. ст. – Запоріжжя, 2006. – Вип. XVІІ. – С. 220. Физические методы в химии гетероциклических соединений / под ред. А. Р. Катрицкого. – М. ; Л., 1966. – 371 с.

16. Штерн Э. Электронная абсорбционная спектроскопия в органической химии / Штерн Э., Тиммонс К. // Методика комплексного спостереження за станом здоров’я кардіологічних хворих на підставі аналізу психоемоціонального стану. – М. : Мир, 1974. – 296 с.