Сяткин С. П., Неборак Е. В., Натрошвили Н. Г., Кутяков С. В.

Кафедра биохимии медицинского факультета Российского Университета Дружбы Народов, Россия

Изучение канцерогенных и канцеростатических свойств производных анилина на основе их влияния на скорость катаболизма путресцина и полиаминов и цитотоксичности.

Мишенью для лекарственных препаратов с высокой избирательностью действия может быть система обмена полиаминов (ПА), играющих важную роль в клеточной дифференцировке и пролиферации [3, 4].

Механизмы увеличения уровня ПА в тканях с «нормально» и «патологически» усиленной клеточной пролиферацией различны [1]. В опухолевых клетках процесс распада ПА путем окислительного дезаминирования снижается или останавливается. Синтез увеличивается незначительно. В регенерирующей ткани происходит резкое возрастание скорости синтеза ПА. Скорость распада за счет сохранения активности ди- и полиаминоксидазы (ДАО и ПАО) остается неизменной. Следовательно, вещества, ингибирующие окислительное дезаминирование ПА способны проявлять канцерогенные свойства. И наоборот, химические соединения, активирующие процесс окислительного распада ПА, могут стать потенциальными противоопухолевыми средствами (Сяткин, 1998)[2].

Целью настоящей работы стало изучение биологических свойств некоторых производных анилинового рядов, а именно их канцерогенной и канцеростатической активности.

Проведено исследование воздействия новых 11 производных анилина на распад ПА в бесклеточной тест-системе из регенерирующей ткани печени, а также изучалось их воздействие на пролиферацию клеток меланомы человека MEL-7 и клеток рака груди человека MCF-7. В группу вошли соединения: 3-анилино-1-фенил-пропанон-1(Б1); 1-фенил-3-(4-толуидино)-пропанон-1(Б2), 3-(4-хлоранилино)-1-фенилпро- панон-1(Б3), 3-(4-броманилино)-1-фенилпропанон-1(Б4); 3-(4-йоданилино)-1-фенилпропанон-1(Б5), 3-(2-фторанилино)-1-фенилпропа нон-1(Б6), 3-(2-трифторметиланилино)-1-фенилпропанон-1(Б6); 3-(3-хлоранилино)-1-фенилпропанон-1(Б8); 3-(3-нитроанилино)-1-фенилпропанон-1(Б9); этило- вый эфир 4-(3-оксо-3-фенилпропиламино)-бензойной кислоты(Б10); 3-(3-ацетиланилино)-1-фенилпропанон-1(Б11).

Определение активности ДАО и ПАО проводили путем инкубации проб образцов ткани с соответствующими субстратами, кофакторами и одним из тестируемых соединений [1]. Цитотоксичность соединений изучали путем инкубации опухолевых клеток с тестируемыми веществами в соответствующих условиях с дальнейшим подсчетом живых клеток с помощью флуоресцирующего красителя.

Все тестируемые соединения вызывали статистически достоверные изменения в скорости окислительного дезаминирования путресцина и ПА.

Максимальная активация процесса окислительного дезаминирования наблюдалась для спермина при действии вещества Б5 – м-йодзамещенного производного. Ни одно из протестированных веществ группы анилина не оказывало ингибирующего влияния на окислительный распад одновременно всех трех субстратов – путресцина, спермидина и спермина. Активировали процесс окислительного дезаминирования путресцина и ПА, проявляя канцеростатические свойства, соединения с Б1 по Б8. Сходные результаты для веществ со сходной структурой позволяют считать, что структурное ядро этих соединений проявляет канцеростатические свойства. Введение в ядро таких заместителей, как нитрогруппа в м-положении, сложноэфирная группировка или ацетильная группа в п-положении, приводит в некоторых случаях к появлению канцерогенных свойств у новых соединений. Из числа исследованных соединений свойства потенциального индуктора дифференцировки и (или) ингибитора роста опухолевых клеток проявило вещество Б5.

При изучении цитотоксичности тестируемых соединений на клетках меланомы человека MEL-7 и клетках рака груди человека MCF-7, были получены следующие статистически достоверные результаты. Вещества Б2 (п-метильное производное) и Б4 (п-Br-производное) усиливали пролиферацию клеток, т.е. оказывали канцерогенное действие, тогда как все остальные вещества (производные с электороноакцепторными заместителями в анилиновом фрагменте) ее замедляли, т. е. оказывали цитотоксическое действие на клетки опухолей. При этом вещества Б9 и Б11 наиболее активно из всех подавляют пролиферацию клеток – почти на 30%. При изучении цитотоксичности тестируемых соединений на клетках рака груди человека MCF-7 все остальные оказывали небольшой канцеростатический эффект (от 5 до 20%).

1. Сяткин С.П. Синтез хлоргидратов полиаминов и их окислительное дезаминирование диаминоксидазой из быстрорастущих тканей // Вопр. мед. химии. – 1980. – Т. 26, № 3. – С. 322-325.

2. Сяткин С.П., Березов Т.Т. Обмен полиаминов в злокачественных опухолях // Вестник АМН СССР. – 1982. - № 3. – С. 10-21.

3. Seiler N. Thirty years of polyamine-related approaches to cancer therapy. Retrospect and prospect. Part 2. Structural analogues and derivatives // Curr. Drug Targets. – 2003. – Vol. 4, N7. – P. 565-585.

4. Wallace H. M. and Fraser A. V. Inhibitors of polyamine metabolism: Review article //Amino Acids. – 2004. – Vol. 26. – P. 353–365.