Профессор Паньшин Г.А, профессор Сотников В.М., научный сотрудник Ильин М.А., аспирант Барышникова Д.А., кандидат физ-тех. наук Васильев В.Н., доктор мед. наук Гваришвили А.А.

ФГБУ «Российский научный центр рентгенорадиологии»

Минздравсоцразвития России, Москва, Россия

Эффективность радикальной лучевой терапия периферического немелкоклеточного рака легкого при увеличении разовой очаговой дозы облучения

Рак легкого остается основной проблемой онкологии. Заболеваемость раком легкого за последние десятилетия продолжает неуклонно увеличиваться. В настоящее время эта форма новообразований является наиболее частой среди мужчин в индустриально развитых странах.

Высокой остается и смертность от рака легкого. В индустриально развитых странах одна пятая всех смертей от рака среди женщин и одна треть смертей среди мужчин обусловлены именно раком легкого. В первую очередь, это связано с поздней обращаемостью населения и отсутствием ранних специфических признаков этого заболевания (4). В России в общей структуре онкологических заболеваний рак легкого у мужчин занимает 1-е место и составляет 25% и, соответственно, 4,3% - среди женского населения. При этом, уровень смертности в возрасте от 25 до 64 лет на 100 тыс. населения составляет 37,1 случая (3, 8, 10). Обстоятельством, значительно суживающем возможности хирургического метода лечения рака легкого, является поздняя диагностика заболевания, в связи с чем, большинство больных к моменту установления диагноза уже являются неоперабельными из-за распространенности опухолевого процесса или наличия серьезных сопутствующих заболеваний. Тем более, что подавляющее число больных относится к лицам старше 60 лет, у которых вероятность «функциональной» неоперабельности весьма велика. В целом, из общего числа больных раком легкого хирургическому лечению подвергаются не более 20-25% пациентов, а резектабельность при этом составляет около 15%. В этих условиях особое значение приобретает лучевая терапия, применяемая в качестве основного метода лечения рака легкого у 50-80% больных (1, 5, 6, 25).

Необходимо подчеркнуть, что при проведении лучевой терапии рака легкого клиницисты всегда сталкивались с трудной дилеммой между необходимостью подведения высоких суммарных очаговых доз к опухоли и риском развития тяжелых лучевых повреждений со стороны жизненно важных органов грудной клетки и, в первую очередь, легких и пищевода. Именно над решением этой проблемой в лечении не только рака легкого, но и практически всех злокачественных новообразований, в течение многих лет работали и продолжают работать как клиницисты радиологи, так и радиобиологи. В результате проведенных исследований, касающихся рака легкого, с одной стороны, была доказана нецелесообразность профилактического облучения непораженных лимфатических узлов средостения и возможность ограничения объема мишени опухолью и пораженными группами регионарных лимфатических узлов (17, 22).

При этом, было показано, что подведение суммарных очаговых доз (СОД) свыше 60Гр ежедневными фракциями по 2Гр существенно не улучшает отдаленных результатов лечения.

С другой стороны, и практически одновременно, экспериментально

была доказана возможность подведения высоких разовых и суммарных

очаговых доз к малым объемам легочной ткани (20).

Обобщение результатов этих исследований позволило теоретически обосновать возможность существенного повышения суммарных очаговых доз, в первую очередь, при облучении периферических опухолей легкого, в том числе с возможным использованием гипофракционирования при лучевой терапии именно этой формы рака легкого (15).

Материалы и методы

В РНЦРР за период с января 2004 по август 2010 гг. лучевая терапия средними фракциями проведена 59 больным с морфологически подтвержденным немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ).

Критерием проведения данного исследования являлась невозможность выполнить хирургическое лечение в силу тяжелой сопутствующей патологии легких и/или сердечно-сосудистой системы, либо вследствие распространенной стадии заболевания. Ни в одном случае больному не было отказано в проведении лучевого лечения из-за возраста, либо наличия сопутствующих заболеваний.

Данные о больных, получивших запланированное лучевое лечение, представлена в таблице 1.

Табл. 1. Характеристика 59 больных периферическим немелкоклеточным раком легкого

Параметры		Число пациентов	%
Возраст	Менее 50 лет	5	8,5%
	50-59 лет	6	10,2%
	60-69 лет	14	23,7%
	70-79 лет	31	52,5%
	80 лет и старше	3	5,1%
Пол	Мужской	44	74,6%
	Женский	15	25,4%
Состояние по шкале Карновского	80	13	22%
	70	31	52,5%
	60	14	23,7%
	50	1	1,8%
Индекс коморбидности	3-4	12	20,3%
	5-6	27	45,8%
	7-8	16	27,1%
	9-10	4	6,8%
Сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания		54	91,5%
Сопутствующие легочные заболевания		55	93,2%

Как видно из табл. 1, среди пациентов преобладали мужчины – 44 (74,6%). Возраст больных колебался от 46 до 82 лет и, в среднем, составил 68,8 лет (медиана – 71 год), при этом удельный вес пациентов в возрасте 70 лет и старше отмечен у 57,6% пациентов. У большинства больных констатированы сопутствующие заболевания сердечно-сосудистой (91,5%) и дыхательной (93,2%) систем. Курильщиками со стажем употребления табака от 15 до 52 лет были 46 больных (78%). Симптомы легочной недостаточности I-II степени наблюдались до начала лечения у 39 больных (66,1%), симптомы сердечной недостаточности 1-2А стадии – у 28 больных (47,5%).

Индекс коморбидности, предложенный Charlson M.E. для суммарной оценки тяжести всех заболеваний, имеющихся у больного, варьировал от 3 до 10 (12). Стандартный объем обследования до начала лучевой терапии и после ее окончания для определения эффективности проведенного лечения включал компьютерную томографию грудной клетки, УЗИ надключичных лимфатических узлов, УЗИ брюшной полости, ЭКГ и спирографию.

Характеристика параметров НМРЛ представлена в таблице 2.

Табл. 2. Параметры периферического немелкоклеточного рака легкого (59 больных)

Параметры опухоли		Число больных	%
Морфология опухоли	Плоскоклеточный рак	28	47,5%
	Аденокарцинома	22	37,3%
	Железистоплоскоклеточный	4	6,8%
	Крупноклеточный	2	3,4%
	Прочие	3	5,0%
Локализация опухоли	Правое легкое	37	62,7%
	Левое легкое	22	37,3%
	Верхняя доля	46	78,0%
	Средняя доля	1	1,7%
	Нижняя доля	12	20,3%
Размеры опухоли	До 3 см	15	25,4%
	3,1-5 см	20	33,9%
	5,1-7 см	18	30,5%
	7,1 – 9 см	6	10,2%
Классификация опухоли	Т1	9	15,3%
	Т2	35	59,3%
	Т3	9	15,3%
	Т4	6	10,1%
Стадия рака легкого	IA (Т1N0)	6	10,2%
	IБ (T2N0)	15	25,4%
	IIБ (T2N1, T3No)	11	18,6%
	IIIA (T1-3N2, T3N1)	11	18,6%
	IIIБ (T1-3 N3, T4 N0-3)	9	15,3%
	IV (T1-4 N0-3 M1)	7	11,9%

Как следует из табл. 2., морфологическое подтверждение диагноза было получено у всех больных. При этом плоскоклеточный рак и аденокарцинома выявлены у 84,8% больных, а прочие и неуточненные морфологические варианты – у 15,2% больных. Стадия заболевания оценивалась в соответствии с Международной классификации TNM 2002г (26). Лучевое лечение проводилось как при локальных, так и при распространенных стадиях НМРЛ, в том числе и у 7 больных с IV стадией. Однако у этих 7 больных не было симптомов опухолевой интоксикации, и имелись только единичные метастазы в легкое либо в кости, которые также облучались одновременно или последовательно с первичной опухолью, в зависимости от их локализации и выраженности болевого синдрома. Максимальный диаметр первичной опухоли варьировал от 1,7см до 9см (медиана – 5см). Врастание опухоли в грудную стенку (Т3) наблюдалось у 9 больных (15,3%), в плечевое сплетение и/или тело позвонка (Т4) - у 6 больных (10,2%).

Непосредственный эффект лечения оценивался в соответствии с критериями RECIST], согласно которым степень регрессии опухоли определяется по ее наибольшему диаметру, измеряемому по компьютерным томограммам. Полная регрессия соответствует отсутствию тени опухоли, частичная регрессия - уменьшению ее не менее чем на 30%, прогрессирование – увеличению наибольшего диаметра не менее чем на 20%, стабилизация – все остальные случаи (23). Ранняя и поздняя токсичность лучевого лечения классифицировалась по критериям RTOG/EORTC (13). Выживаемость больных оценивалась интервальным методом с помощью построения таблиц дожития (14). При этом, рассчитывалась общая

выживаемость (overall survival), учитывающая в качестве финального события смерть

больного от любой причины, болезнь специфичная выживаемость (disease–specific survival), учитывающая в качестве финального события смерть больного только от рака легкого, и выживаемость без локального рецидива (local progression-free survival), учитывающая как финальное событие только возобновление роста первичной опухоли.

Изучался также характер рецидивов. Выделялись локальные рецидивы первичной опухоли, регионарные рецидивы в лимфатических узлах средостения, надключичных лимфатических узлах, а также отдаленные метастазы.

Из 59 пациентов у 12 проведено от 1-ого до 4-х курсов неоадъювантной химиотерапии (медиана – 2 курса) по стандартным схемам (гемзар+цисплатин, вепезид+цисплатин), в результате которой частичная регрессия первичной опухоли констатирована у 5 больных, стабилизация - у 7 больных.

Всем пациентам в исследуемой группе была проведена дистанционная лучевая терапия, причем у 48 больных - на гамма-терапевтических установках и у 11 – на линейном ускорителе с применением при ее реализации, в основном, трех статических полей облучения. При планировании методики лучевого лечения вводились определенные ограничения дозы для критических органов: для пищевода – 50 Гр, спинного мозга – 40 Гр, сердца – 40 Гр. Эквивалентность использованного режима облучения классическому фракционированию по 2 Гр ежедневно, 5 фракций в неделю определялась согласно рекомендациям M.Joiner по формуле EQ2 = D(d+ά/β)/(2+ά/β), где EQ2 – суммарная очаговая доза, подведенная фракциями по 2 Гр и эквивалентная по биологическому эффекту суммарной очаговой дозе D использованного режима облучения фракциями по dГр (18). Параметр ά/β был принят равным трем, что соответствует его значению для лучевых повреждений легких (15). Одновременно использовалась и оценка в единицах ВДФ по общепринятой методике (7). Планируемый объем облучения включал первичную опухоль с учетом её смещения при дыхании, которое определялось в положении облучения при рентгеноскопии. Двухмерное дозиметрическое планирование осуществлялось с использованием программы «Тонкий луч» (2). Разовая очаговая доза (РОД) для опухоли нормировалась по 90% изодозе, и составляла у 51 больного 3 Гр, у 8 больных – 4 Гр. Суммарная доза на

область опухоли составила 60Гр. Таким образом, пределы абсолютных доз для опухоли составляли 66,7-60 Гр (EQ2 84–72 Гр, и 99-84 Гр для РОД 3 Гр и 4 Гр, соответственно). Пределы абсолютных доз для опухоли в единицах ВДФ составляли 143-123 и 177-144. Ритм облучения - ежедневный, 5 фракций в неделю.

Лучевая терапия на область опухоли без профилактического облучения зон регионарного метастазирования выполнена 29 пациентам. Остальным 30 пациентам одновременно проводилось облучение пораженных регионарных лимфатических узлов: 11 больным облучались только лимфатические узлы корня легкого в СОД 45-60 Гр (единым объемом с опухолью, локализовавшейся в прикорневой зоне легкого), 19 больным облучались пораженные группы лимфатических узлов средостения в СОД 36-39 Гр. Опухоли, расположенные близко к грудной стенке, облучались, как правило, с двух полей, расположенных под углом друг к другу с использованием клиньев. При локализации опухоли вблизи корня легкого использовались трехпольные методики. Размеры полей в течение всего курса лучевой терапии не изменялись, за исключением случаев, когда из-за прикорневой локализации опухоли представлялось возможным облучить ее и пораженные лимфатические узлы средостения единым объемом. В этих случаях по достижении СОД 36-39 Гр, размеры и расположение полей изменялись для продолжения локального облучения опухоли. В одном случае трехпольная методика была использована у больного с опухолью верхушки легкого с прорастанием во второе ребро и метастатическим поражением второго грудного позвонка.

При локализации опухоли в периферических отделах легкого и наличии метастазов в бронхопульмональные и/или другие регионарные лимфатические узлы планировались два объема облучения раздельно. Предполагаемый путь лимфогенного метастазирования от опухоли к регионарным лимфатическим узлам не облучался. В этих случаях регионарные лимфатические узлы, как правило, облучались с трех полей, расположенных с учетом дозных ограничений для жизненно важных органов (спинного мозга, пищевода, сердца). Экранирующие блоки использовались только у отдельных больных при облучении средостения, когда необходимо было сформировать фигурные поля. Разовая очаговая доза 3Гр, нормировалась по 90% изодозе. СОД – 36-39 Гр (EQ2 46,8 Гр, 80 ед. ВДФ).

Профилактическое облучение непораженных групп медиастинальных лимфатических узлов и лимфатических узлов корня легкого не проводилось.

Результаты

Длительность наблюдения в нашем исследовании варьировала от 2 до 64 месяцев и в среднем составила 20,8 месяца

Лучевая терапия в полном объеме проведена всем пациентам. В процессе лечения не отмечено ни одного случая клинически выраженного пульмонита, кожных лучевых реакций. Эзофагит I степени по шкале RTOG в ходе лечения отмечался лишь у пациентов, которым проводилось облучение средостения. В связи с этим у 12 пациентов (63,2% от всех случаев облучения средостения) облучение средостения прерывалось в среднем на 9,6 дней. Эзофагитов II степени и выше не отмечалось ни в ходе лечения, ни при последующем наблюдении.

У всех больных в течение первого года наблюдения по данным компьютерной томографии отмечено формирование локального пульмонита и последующего лучевого фиброза в зоне облучения. При этом у курильщиков данные изменения были выражены существенно меньше, чем у некурящих. Лишь у двух пациентов через 3-4 недели после окончания лечения отмечались клинические симптомы постлучевого пульмонита, который был купирован консервативно без применения кортикостероидов. При последующем наблюдении локальный постлучевой фиброз легкого ни в одном случае не привел к клинически значимому увеличению дыхательной недостаточности по сравнению с исходным ее уровнем. Поздних лучевых реакций в других критических органах, в том числе в мягких тканях грудной стенки и ребрах отмечено не было.

При оценке непосредственной эффективности лучевой терапии были получены следующие результаты (таблица 3).

Табл. 3. Непосредственные результаты лучевой терапии средними фракциями 59 больных немелкоклеточным раком легкого согласно критериям RECIST

Эффект	Число больных	%
Полная регрессия опухоли	13	22,0%
Частичная регрессия опухоли	27	45,8%
Стабилизация	19	32,2%
Всего	59	100%

Непосредственно после окончания лучевого лечения полная регрессия опухоли отмечена

лишь у одного больного, однако при последующем наблюдении в сроки 3-9 месяцев опухоль полностью регрессировала еще у 12 больных. Таким образом, у 13 пациентов (22%) при контрольных рентгенологических исследованиях и компьютерной томографии грудной клетки констатирована полная регрессия опухоли. При этом в случаях исходного размера опухоли 6см и менее полная регрессия наблюдалась у 12 из 46 больных (26,1%) при опухоли более 6см – у 1 из 13 больных (7,7%).

Отдаленные результаты лучевого лечения НМРЛ представлены в таблицах 4-6.

Табл. 4. Выживаемость без местного рецидива 59 больных периферическим немелкоклеточным раком легкого

Больные (абс. число)	Выживаемость без местного рецидива
	1 год	2 года	3 года	4года	5 лет
Вся группа (59)	85,9 ± 5,0%	73,1 ±7,2%	67,7 ± 8,5%	63,5 ± 9,4%.	58,5 ± 11,2%.
Опухоль 3см и менее (15)	96,0 ±5,5%	90,4±9,3%	82,1 ± 14,0%	70,4 ± 19,5%	56,3 ± 23,7%
Опухоль более 3см (44)	81,1 ± 6,4%	63,6±9,2%	55,6 ± 11,0%	49,4 ± 12,8%	43,2 ± 13,9%
Опухоль 4см и менее (26)	97,7 ± 3,5%	94,3±5,6%	84,4 ± 10,7%	75,9 ± 14,8%	65,1 ± 19,1%
Опухоль более 4см (33)	75,0 ±8,1%	51,0±11,4%	44,6 ± 13,0%	37,2 ± 14,5%	31,0 ± 14,5%
Т1, Т2 (43)*	94,6 ± 3,7%	78,1 ± 8,1%	74,2 ± 9,3%	68,0 ± 12,0%.	60,5 ± 14,7%.
Т3, Т4 (16)*	60,0 ± 13,9%	52,5 ± 15,7%	37,5± 16,9	28,1±17,1%	26,1±15,5%

* - различия статистически достоверны, лог-ранк тест, р=0,012

Табл. 5. Болезньспецифичная выживаемость 59 больных периферическим немелкоклеточным раком легкого

Больные	Болезньспецифичная выживаемость
	1 год	2 года	3 года	4года	5 лет
Вся группа (59)	86,4 ± 4,8%	60,6 ±7,6%	43,3 ± 8,5%	38,2 ± 8,9%	34,7 ± 9,3%
IA-IIA стадии (21)	95,0 ±4,9%	66,2±11,3%	50,6 ± 12,9%	44,3 ± 14,1%	35,4±15,9%
IIБ-IV стадии (38)	81,0 ± 7,0%	57,1±10,2%	38,1 ± 11,3%	29,6 ± 11,5%	24,7±11,5%

Табл. 6. Общая выживаемость 59 больных периферическим немелкоклеточным раком легкого

Больные	Общая выживаемость
	1 год	2 года	3 года	4года	5 лет
Вся группа (59)	76,1 ± 5,8%	51,5 ±7,3%	36,8 ± 7,6%	26,2 ± 7,6%	22,9 ± 7,6%
IA-IIA стадии (21)	85,7 ± 7,5%	64,3±10,9%	49,2 ± 12,5%	29,5 ± 13,1%	23,6±12,9%
IIБ-IV стадии (38)	70,1 ± 7,9%	43,9 ± 9,4%	28,6 ± 9,2%	22,2 ± 9,1%	18,5±9,0%

При среднем сроке наблюдения 20,8 месяца прогрессирование заболевания отмечено у 25 больных (42,4%). Ни у одного из больных с полной регрессией опухоли не наблюдалось локального рецидива. Изолированных рецидивов в необлученных регионарных лимфатических коллекторах также не было. У 7 больных наблюдался только продолженный рост опухоли, у 1 – продолженный рост опухоли и метастатические очаги в той же доле легкого, у 2 – продолженный рост опухоли + рецидив в регионарных лимфатических узлах + отдаленные метастазы, у 2 – продолженный рост опухоли + регионарный рецидив, у 1 – изолированный рецидив в облученных регионарных лимфатических узлах, у 1 – рецидив в регионарных лимфатических узлах + генерализация, у 11 больных – только отдаленные метастазы. Всего локальное прогрессирование наблюдалось у 13 больных (22%). При этом при исходном размере опухоли 4см и менее локальный рецидив отмечен у 2 из 26 больных (7,7±5,3%) а при опухоли более 4см – у 11 из 33 больных (33,3±8,2%), различие статистически достоверно (р<0,05).

Обсуждение

Таким образом, в лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого переход от классического фракционирования к среднему (3-4Гр) при сохранении СОД 60Гр приводит, по крайней мере, к двум благоприятным эффектам. Степень лучевого повреждения опухоли, оцениваемая только по эквивалентной суммарной очаговой дозе (EQ2) возрастает на 20% (РОД 3 Гр, EQ2 72 Гр) и 40% (РОД 4 Гр, EQ2 84 Гр), соответственно (18). В единицах ВДФ увеличение СОД еще более существенно: 123 и 144, соответственно (7).

Кроме того, сокращение длительности курса облучения с 40 до 26 дней (РОД 3 Гр) или до 19 дней (РОД 4 Гр) существенно уменьшает негативное влияние феномена репопуляции клоногенных клеток опухоли в процессе лечения. При немелкоклеточном раке легкого увеличение длительности курса лучевой терапии на один день равноценно в среднем потере 0,45 Гр (19). Таким образом, эквивалентные дозы двух использованных режимов фракционирования, рассчитанные по LQ-модели с учетом репопуляции, составляют около 78 Гр и 94 Гр, соответственно.

В данной статье мы только конспективно касаемся теоретических вопросов использования гипофракционирования при немелкоклеточном раке легкого. Более подробно они изложены в обзоре литературы, опубликованном нами ранее (9). При СОД 84 Гр математическое моделирование предполагает 50% вероятность локального излечения немелкоклеточного рака легкого без учета размеров опухоли (16). Полученные нами результаты практически совпадают с предсказанными. Конечно же, добиваться локального излечения наиболее логично для случаев рака легкого без регионарных, а тем более отдаленных метастазов. В данном исследовании присутствие больных с IIIB-IV стадиями заболевания оправдано, поскольку второй основной задачей работы была оценка степени тяжести лучевых реакций легких, а также пищевода, сердца и спинного мозга. Поэтому, наиболее существенным нам представляется тот факт, что, несмотря на относительно простую технологию лучевой терапии (двухмерное планирование с использованием компьютерного томографа, отсутствие современных систем точной фиксации больного и визуального контроля точности укладки, использование гамма-установок), не было получено тяжелых лучевых реакций и осложнений у пожилых больных, исходно соматически отягощенных. Практически равные показатели общей и болезньспецифической выживаемости свидетельствуют о том, что после проведенного лечения больные умирали преимущественно от прогрессирования основного заболевания, а не от сопутствующих заболеваний, тяжесть которых не усугублялась проведенной лучевой терапией.

При I стадии периферического НМРЛ стандартная программа радикальной лучевой терапии обеспечивает 55% двухлетнего локального контроля опухоли при отсутствии

достоверного улучшения отдаленных результатов в группе химиолучевого лечения (11). В нашем исследовании достаточно умеренное увеличение разовой и суммарной очаговой дозы позволило достигнуть 90% уровня 2-летнего локального контроля опухолей до 3см и 60% уровня 5-летнего локального контроля опухолей Т1,Т2. Таким образом, для пожилых больных с IA-IБ стадией периферического немелкоклеточного рака легкого, которым отказано в хирургическом лечении, открывается реальная перспектива длительной ремиссии, а возможно и излечения.

Практически важен также легко просчитываемый непосредственный экономический эффект перехода на среднее фракционирование при лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого, поскольку длительность курса лучевой терапии и количество сеансов лучевой терапии сокращается на 30-50%, что повышает пропускную способность как радиологических стационаров, так и кабинетов лучевой терапии. В данной группе больных средняя длительность лучевого лечения составила 30,6 дней.

Учитывая реальную вероятность развития тяжелого эзофагита, при облучении лимфатических узлов средостения рекомендуются РОД не более 3 Гр и СОД не более 36-39 Гр с плановым перерывом на 8-10 дней на СОД 21 Гр. Этот перерыв практически не сказывается на общей длительности курса лучевой терапии, поскольку в это время продолжается облучение первичной опухоли.

Противопоказанием к использованию данного режима облучения в учреждениях практического здравоохранения при лучевой терапии периферического немелкоклеточного рака легкого является локализация опухоли в непосредственной близости от пищевода, сердца и спинного мозга (менее 4-5см), поскольку технологии точной фиксации пациента и визуального контроля правильности укладки пока еще недоступны большинству из них.

Таким образом, лучевая терапия периферического немелкоклеточного рака легкого в режиме среднего фракционирования (РОД 3-4 Гр, 5 фракций в неделю, СОД 60 Гр на опухоль и 36-39 Гр на пораженные группы регионарных лимфатических узлов) не приводит к тяжелым лучевым повреждениям жизненно важных органов.

В то же время, использованный режим фракционирования позволяет достичь 5-летнего локального контроля опухоли у половины больных немелкоклеточным раком легкого, в том числе у 60% больных с опухолями Т1 - 2.

Литература:

1. Бойко А.В., А.В.Черниченко и соавт. Лучевая терапия немелкоклеточного рака легкого. // Практическая онкология. 2000, №3, 24-28.

2. Васильев В.Н. Использование поля точечного мононаправленного источника для расчета доз в органах пациента при лучевой терапии. // Мед. Техника. – 1992. - №6. - С.14-

3. Золотков А.Г., Мардынский Ю.С. и соавт. Повышение эффективности лучевой терапии рака легкого: клинические и экономические проблемы // Радиология практика, 2008, №3, 16-20.

4. Лучевая терапия в лечении рака/ Практическое руководство ВОЗ. – М. Медицина, 2000, с. 338

5. Мардынский Ю.С., Золотков А.Г., Кудрявцев Д.В. Значение лучевой терапии в лечении рака легкого // Вопросы онкологии, 2006,Т. 52, 499-504. 6. Полоцкий Б.Е. Лактионов К.К. Энциклопедия клинической онкологии/ под редакцией М.И.Давыдова. М., 2004,с. 181-193.

7. Ратнер Т.Г., Фадеева М.А. Техническое и дозиметрическое обеспечение диистанционной гама-терапии. М. «Медицина», 2009. С.161.

8. Сидоренко Ю.С. Пути улучшения результатов лечения больных онкологическими болезнями // Снижение смертности – стратегическое направление демографической политики: сборник материалов Х11 (80) сессии Общего собрания Российской академии медицинских наук. М., 2007, 20-27.

9. Харченко В.П., Сотников В.М., Паньшин Г.А., Ильин М.А. и соавт. Проблема дозы в современной лучевой терапии немелкоклеточного рака легкого. // Мед. радиология и рад. безопасность. – 2007. - №3. - С.61-70.

10. Чиссов В.И., Старинский В.В., Петрова Г.В. Состояние онкологической помощи населению в 2004 году // М., 2005.

11. Campeau M.-P., Herschtal A., Wheeler G. Local control and survival following concomitant chemoradiotherapy in inoperable stage I Non-Small-Cell Lung Cancer. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. - 2009. - V.74. - No.5. – P.1371–1375.

12. Charlson M, Szatrowski T.P., Peterson J., Gold J. Validation of a combined comorbidity index. // J. Clin. Epidemiol. 1994, V.47, р.1245–1251.

13. Cox J.D., Stetz J., Pajak T.F. Toxicity criteria of the Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) and the European organization for research and treatment of cancer (EORTC). // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. – 1995. - V.31. - №5. - P.1341–1346.

14. Cutler S. J. J., Ederer F. Maximum utilisation of life table method in analyzing survival // J. Сhron. Dis. - 1958. - V.8. - P.699-712.

15. Fowler J.F. The linear-quadratic formula and progress in fractionated radiotherapy. // Br. J. Radiol., 1989, V.62, р.679-694.

16. Fowler J.F., Tom W.A., Fenwick J.D. et al. A challenge to traditional radiation oncology. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. – 2004.- V. 60. - № 4. - P.1241-1256.

17. Hazuka M.B., Turiisi A.T., Lutz S.T. Results Of High Dose Thoracic Irradiation Incorporating Beam’s Eye View Display In Non-Small Cell Lung Cancer: A Retrospective Multivariate Analysis. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1993, V.27, №.1., р. 273–284.

18. Joiner M.C., Bentsen S.M. Time-dose relationship: the linear-quadratic approach. In Steel G.G. (ed.) Basic Clinical Radiobiology, Third edition, Hodder Arnold, 2002, P.121-133.

19. Koukourakis M., Hlouverakis G., Kosma L. et al. The impact of overall treatment time on the

results of radiotherapy for non-small cell lung cancer. // Int. J. Rad. Oncol. Biol. Phys. , 1996,

V.34, №2, р.23–33.

20. Robertson J.M., Ten Haken R.K., Hazuka M.B. et al. Dose escalation for non-small cell lung cancer using conformal radiation therapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 1997, V.37, №5, р. 1079-1085.

21. Senan S., Burgers S., Samson M.J. et al. Can elective nodal irradiation be omitted in stage III non-small-cell lung cancer? Analysis of recurrences in a phase II study of induction chemotherapy and involved-field radiotherapy. // Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2002, V.54, № 4, р.999-1006.

22. Stotman B.J., Antonisse I.E., Njo K.H. Limited field irradiation in early stage (T1-2N0) non-small cell lung cancer.//Radiother. Oncol., 1996, V.31, N1, p. 41-44.

23. Therasse P., Arbuck S.G., Eisenhauer E,A. et al. New Guidelines to Evaluate the Response to Treatment in Solid Tumors. // J. Natl. Cancer Inst. , 2000, V. 92. №3. p. 205-216.

24. Tubiana M., Dutrex J., Wambersie A. Introduction to Radiobiology.- Tailor@Francis, London etc., 1990, 371 pp.

25. Vassliou V. Kardamakis D. Past and present:has radiotherapy increased survival of lung cancer patients in the last 50 years? // Lung cancer current, diagnosis and treatment/ Greece. 2007, р. 210-218.

26. UICC: TNM Classification of Malignant Tumors. 6^th edition (2002). Sobin L. H. Wittekind Ch. (eds.). Wiley, New York.

1. .