Баландин Н.В.¹, к.х.н. Ковтун В.Ю.¹, д.м.н. Гладких В.Д.¹, к.м.н. Мелихова М.В. ²

¹ФГУП Научно-производственный центр «Фармзащита» Федерального медико-биологического агентства, г. Химки Московской обл.(141402, Московская обл. г. Химки, Вашутинское шоссе, д.11).

² ФГУН Институт токсикологии ФМБА России,(141402, г. Санкт-Петербург, ул. Бехтерева, д.1)

Особенности фармакокинетики пероральной лекарственной формы потенциального лечебно-профилактического антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2⁺) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот

Преимущественно парентеральный путь введения, а в ряде случаев высокая токсичность существующих антидотов цианидов, стимулируют научные изыскания по разработке малотоксичных лечебно-профилактических антидотов, предназначенных для перорального применения. Результаты доклинической оценки токсичности и безопасности разработанной нами пероральной лекарственной формы лечебно-профилактического антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2⁺) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот свидетельствуют, что потенциальный антидот цианидов по параметрам острой токсичности относится к классу малотоксичных лекарственных веществ; его внутрижелудочное введение кроликам в дозах 40 и 200 мг/кг (в условиях подострого эксперимента) не влияет на внешний вид, общее состояние и поведение животных, не оказывает негативного влияния на биохимические параметры крови и основные физиологические функции организма, не вызывает патоморфологических изменений, что свидетельствует о хорошей переносимости и малой токсичности препарата [1,2].

В настоящем сообщении приводятся выявленные особенности фармакокинетики рассматриваемого модельного образца препарата. Фармакокинетические исследования проводили на кроликах при внутрижелудочном введении (средняя удельная доза составляла 100 мг/кг в пересчёте на активный компонент). Кровь (1,0 мл) отбирали из краевой вены уха кролика через 0.25; 0.5; 1.0; 1.5; 2.0; 3.0; 6.0; 9.0; 14.0; 24.0 и 48.0 часа после введения препарата.

Учитывая, что анализ исследуемого соединения невозможен традиционными методами газо-жидкостной хроматографии, количественное определение соединения проводили по кобальту, молекулярная масса которого составляет около 1/5 молекулярной массы всей молекулы препарата. Для измерения использовали метод атомно-абсорбционной спектрометрии с электротермическим способом атомизации. Предел обнаружения кобальта (3σ) в выбранных условиях составил 1,5 пг. Содержание кобальта в пробах находилось в рассчитанных доверительных границах, а методика его количественного определения в крови не зависела от систематических ошибок. Для описания фармакокинетики образца лекарственной формы препарата использовали стандартные показатели (Tmax- время достижения максимума концентрации; Cmax- максимальная концентрация; AUC- полная площадь под кривой в интервале 0-48 час; MRT- среднее время удерживания; Cl-общий клиренс; Vss-стационарный объем распределения; T_1/2 - период полувыведения; T_эфф = AUC∞/Cmax - эффективная длительность) в их условных обозначениях, принятых в литературе [3], расчёт которых выполнялся модельно-независимым способом посредством метода интегральных моментов. Полученные экспериментальные данные были обработаны статистически с помощью пакета Systatw 5 для персонального компьютера. Рассчитывались следующие статистические параметры: среднее арифметическое значение (Среднее), среднее геометрическое значение (Ср. геом.), стандартное отклонение среднего результата (Ст. откл.), стандартная ошибка среднего (Ош. ср.), коэффициент вариации (Коэф. вар.), медиана (Медиана).

Выявленная динамика изменения концентрации кобальта в крови экспериментальных животных после однократного внутрижелудочного введения антидота представлена в таблице 1. Усредненные фармакокинетические кривые отображены на рисунках 1 и 2.

Рисунок 2 – Усредненная динамика концентрации кобальта (в линейных координатах)

Рисунок 2 – Усредненная динамика концентрации кобальта (в полулогарифмических координатах)

Таблица 1 – Концентрации кобальта в плазме крови кроликов (мкг/мл) при внутрижелудочном введении антидота, 100 мг/кг

№№	Время взятия пробы крови, час
	1.0	2.0	4.0	6.0	8.0	14.0	24.0	38.0	72.0	96.0
1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
1	1.50	2.72	14.64	64.32	59.26	50.29	32.47	18.80	5.06	5.06
2	2.31	3.63	25.28	72.80	70.65	66.55	46.47	34.45	18.93	4.50
3	3.02	4.65	31.76	57.41	51.82	42.22	24.45	12.35	10.13	2.40
4	1.61	3.26	25.31	38.80	86.84	67.63	41.02	21.96	6.48	4.90
5	2.49	5.68	14.60	55.77	50.45	41.30	24.21	12.41	8.62	2.50
6	3.44	12.55	24.25	41.66	70.31	54.21	32.22	16.81	9.46	3.53
Арифм средн.	2.40	5.42	22.64	55.13	64.89	53.70	33.47	19.46	9.78	3.82
Ошиб. средн.	0.31	1.49	2.76	5.32	5.64	4.68	3.63	3.36	1.99	0.48
Станд. откл.	0.76	3.65	6.76	13.04	13.82	11.46	8.90	8.23	4.87	1.18
Коэфф. вариац.	31.89%	67.43 %	29.86 %	23.66 %	21.30 %	21.34 %	26.57%	42.27%	49.77 %	31.04%
Медиана	2.40	4.14	24.77	56.59	64.78	52.25	32.34	17.80	9.04	4.02
Геом. ср.	2.29	4.69	21.73	53.79	63.70	52.69	32.51	18.23	8.95	3.65

Полученные экспериментальные данные свидетельствуют, что пик концентрации кобальта отмечается через ≈ 1.5 часов после приема препарата, после чего следует относительно плавное снижение концентрации по простому экспоненциальному закону. Фаза перераспределения препарата на графиках не выявляется (если таковая и имеются, то она относительно короткая и «перекрыта» фазой всасывания). Разброс индивидуальных значений умеренный: коэффициент вариации CV составил 16-54%.

Рассчитанные показатели фармакокинетики исследуемого препарата при введении кроликам в дозе 100 мг/кг (табл. 2) свидетельствуют, что наибольшая концентрация кобальта в плазме крови отмечается через 1,7 часа после введения антидота и составляет 67,91±4,69 мкл/мг; последующее снижение его концентрации характеризуется временем половинного убывания 11,09±0,38 часов. Общее время присутствия кобальта в организме составляет 14,39 ±0,32 часов. Объём распределения - 14 л/кг.

Таблица 1. - Показатели фармакокинетики кобальта при внутрижелудочном введении лекарственной формы препарата, 100 мг.

№№	Показатель
	Tmax	Cmax	AUC48	AUC 00	MRT	Cl	Vss	T1/2	Tэфф
	ч	мкг/мл	мкг*ч/мл	мкг*ч/мл	ч	л/кг/ч	мл/кг	ч	ч
1	1.50	64.32	862.56	955.11	15.78	98.16	1549.36	12.68	14.85
2	1.50	72.80	1356.59	1431.76	14.88	74.30	1105.43	11.58	19.67
3	1.50	57.41	747.76	782.91	13.75	119.75	1646.21	10.15	13.64
4	2.00	86.84	1067.00	1145.41	14.03	92.88	1302.80	11.09	13.19
5	1.50	55.77	711.99	749.43	13.88	125.09	1735.86	10.38	13.44
6	2.00	70.31	911.18	965.46	14.01	110.19	1543.33	10.66	13.73
Арифм. средн.	1.67	67.91	942.85	1005.01	14.39	103.39	1480.50	11.09	14.75
Ошиб. средн.	0.11	4.69	97.54	103.36	0.32	7.68	95.50	0.38	1.01
Станд. откл.	0.26	11.48	238.91	253.19	0.79	18.81	233.93	0.93	2.47
Коэф. вариац (%)	15.49	16.90	25.34	25.19	5.51	18.19	15.80	8.39	16.77
Медиана	1.50	67.32	886.87	960.28	14.02	104.17	1546.35	10.87	13.68
Геом. ср	1.65	67.13	919.83	980.27	14.37	101.88	1463.87	11.06	14.60

Результаты проведенного исследования фармакокинетики пероральной лекарственной формы потенциального лечебно-профилактического антидота цианидов на основе смешанной кобальтовой (2⁺) соли меркаптоуксусной и пировиноградной кислот при введении кроликам в дозе 100 мг/кг позволяют сделать следующее заключение:

1. Наибольшая концентрация препарата в плазме крови отмечается через 1.7 часа после введения и составляет (по кобальту) 67.91±4.69 мкг/мл.

2. Последующее снижение концентрации кобальта характеризуется временем половинного убывания 11.09±0.38 часов.

3.Общее среднее время присутствия кобальта в организме - 14.39±0.32 часов.

4.Объем распределения составляет порядка 14 литров/кг.

Литература.

1.Баландин Н.В., Назаров В.Б., Мелихова М.В. и др. Экспериментальная оценка токсичности пероральной лекарственной формы потенциального лечебно-профилактического антидота цианидов //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы медико-санитарного обеспечения плавсостава судов с ядерными энергетическими установками, судов атомно-технического обслуживания и работников судостроительной отрасли России. СПб. 2013 - С. 11-12.

2. Баландин Н.В., Назаров В.Б., Мелихова М.В. и др. К вопросу разработки средств профилактики и терапии отравлений цианидами //Материалы Второй научно-практической конференции по клинической токсикологии Уральского федерального округа «Эффективность состояния и организация токсикологической службы Уральского федерального округа в совершенствовании оказания помощи больным с острыми отравлениями» Екатеринбург. – сентябрь 2013.

3. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов А.В. Фармакокинетика. М.: 1980. - 423 с.