ОЦЕНКА СОСТОЯНИЯ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ДЕТЕЙ С МУКОВИСЦИДОЗОМ

Одним из определяющих факторов для прогноза муковисцидоза является структурно-функциональное состояние поджелудочной железы. Оценка состояния поджелудочной железы у детей является одной из наиболее сложных проблем в детской гастроэнтерологии. В связи с этим актуальна разработка методов неинвазивной диагностики состояния поджелудочной железы, которые позволяют отразить как структурное, так и функциональное состояние органа.

Ультразвуковое исследование брюшной полости является неинвазивным методом и входит в стандарт обследования при заболеваниях поджелудочной железы. Установлено, что изменение структуры поджелудочной железы приводит к нарушению кровотока в селезёночной вене. Современные аппараты ультразвуковой диагностики, благодаря более точной визуализации, позволяют расширить диагностические возможности исследования структуры поджелудочной железы, а использование допплерографии с постпрандиальной оценкой кровотока даёт возможность судить о её функциональном состоянии (Дворяковский И.В. и соавт 2008., Полещук Л.А и соавт., 2013).

Наряду с инструментальными методами исследования целесообразно использовать лабораторную диагностику. В качестве «золотого стандарта» оценки экзокринной функции поджелудочной железы используется метод определения уровня панкреатической эластазы-1 в кале.

Все вышеизложенное диктует необходимость дальнейшего поиска диагностических возможностей комплексного использования ультразвуковой диагностики с постпрандиальной оценкой кровотока в селезёночной вене поджелудочной железы и определения уровня панкреатической эластазы – 1.

Цель исследования: оптимизация диагностики изменений структуры и функционального состояния поджелудочной железы у детей со смешанной формой муковисцидоза.

Материалы и методы исследования

Под наблюдением находилось 80 детей в возрасте от 3 до 18 лет, в том числе 50 детей со смешанной формой муковисцидоза и 30 условно здоровых детей. Всем детям проводили клинико-инструментальные, биохимические методы исследования (схема 1). Соматическое обследование было выполнено в соответствии с общепринятыми стандартами.

Схема 1 – Дизайн исследования

Критерии включения пациентов в исследование:

– наличие подтвержденного диагноза муковисцидоз смешанная форма;

– возраст от 3 лет;

– наличие информированного согласия родителей и разрешения этического комитета КГМУ на исследование.

Всем больным проводились общепринятые клинико-инструментальные методы исследования, включающие анализ анамнестических данных из истории развития детей, объективное обследование больного. Параклинические методы обследования включали: общие анализы крови, мочи, анализ кала на яйца глист и цисты лямблий, биохимический анализ крови, исследование копрограммы, панкреатограммы (кровь), бактериологический посев мокроты, КЩС крови, иммунологическое исследование, генетическое тестирование, по показаниям – гликемический профиль. Из инструментальных методов были проведены: ЭКГ, ФВД, традиционное УЗИ ОБП, КТ ОГК, рентгенографию органов грудной клетки, по показаниям ФГДС.

Специальные методы исследования включали: изучение постпрандиальной реакции кровотока по току селезеночной вены с помощью ультразвукового исследования с допплерографией (патент РФ на изобретение №2502472 от 27.12.13: «Способ постпрандиальной диагностики хронического панкреатита с помощью комплексного ультразвукового исследования с использованием допплерографических технологий у детей с муковисцидозом»), оценка уровня фермента панкреатической эластазы-1 в кале у больных муковисцидозом с помощью иммуноферментного анализа тест-системы фирмы SheBo Biotech (Германия), являющегося «золотым стандартом» в диагностике экзокринной недостаточности поджелудочной железы.

Результаты исследования и их обсуждение

Всем больным проводилось стандартное ультразвуковое исследование, и были выявлены наиболее специфичные ультразвуковые признаки для детей со смешанной формой муковисцидоза: уменьшение размеров поджелудочной железы (головки у 20%(10), тела у 16%(8), хвоста у 44%(22) детей), повышение эхогенности у 76%(38), и у 28%(14) детей обнаружены гиперэхогенные включения (кисты) поджелудочной железы. У 18%(9) детей кисты располагались в области хвоста поджелудочной железы, у 8%(4) детей в области тела и у 2%(1) в головке. Диаметр кист до 3 мм. В группе сравнения у всех детей отмечались чёткие контуры поджелудочной железы, структура паренхимы имела мелкозернистый рисунок у 12 (40%), у 18 (60%) крупнозернистый рисунок.

Анализ результатов ультразвукового исследования в зависимости от длительности заболевания муковисцидоз установил, что на ранних этапах течения заболевания происходило увеличение размеров поджелудочной железы (таблица 1).

Таблица 1 – Ультразвуковые признаки поражения поджелудочной железы у детей с различной давностью муковисцидоза

Длительность заболевания (лет) Ультразвуковые признаки	от 3 до 7 (n=12) %		от 8 до 11 (n=15) %		от 12 до 18 (n=23) %		КГ (n=30)
	%	n	%	n	%	n	%	n
Контуры нечёткие	75%	9	93,3%	14	95,6%	22	0%	0
Контуры четкие	25%	3	6,7%	1	4,4%	1	100%	30
Итого	100%		100%		100%		100%
Повышение эхогенности	41,7%	5	86,7%	13	87%	20	0%	0
Изоэхогенна	25%	3	13,3%	2	4,3%	1	96,6%	29
Снижение эхогенности	33,3%	4	0%	0	8,7%	2	3,4%	1
Итого	100%		100%		100%		100%
Увеличение размеров	25%	3	13,3%	2	13%	3	6,6%	2
Нормальные размеры	8,3%	1	6,7%	1	0%	0	90%	27
Уменьшение размеров	66,7%	8	80%	12	87%	20	3,4%	1
Итого	100%		100%		100%		100%
Гиперэхогенные включения	8,3%	1	20%	3	43,5%	10	0%	0
Гипоэхогенные включения	16,7%	2	6,7%	1	0%	0	3,4%	1
Включения отсутствуют	75%	9	73,3%	11	56,5%	13	96,6%	29
Итого:	100%		100%		100%		100%

Примечание: n – количество детей; % от общего количества больных с данной длительностью заболевания муковисцидозом.

Так у детей с муковисцидозом и длительностью заболевания от 3до 7 лет у 75%(9) контуры нечеткие, у 25%(3) четкие, повышение эхогенности выявлено у 41,7%(5), у 33,3%(4) эхогенность снижена и лишь у 25%(3) поджелудочная железа изоэхогенна. У данных детей отмечается уменьшение размеров ПЖ у 66,7%(8), у 25%(3) увеличение и у 8,3%(1) нормальные размеры, у 8,3%(1) выявлены геперэхогенные включения, у 8,3%(1) гипоэхогенные, а у 83,4% включения отсутствовали. У детей с длительностью заболевания от 8 до 11 лет у 93,3%(14) детей встречаются нечеткие контуры, у 86,7%(13) отмечается повышение эхогенности, и у 80% уменьшен размер ПЖ, гиперэхогенные включения обнаружены у 20%(3). В возрастной группе от 12 до 18 лет наличие нечетких контуров выявлено у 95,6%(22), повышение эхогенности у 87%(20) уменьшение размеров у 87% и геперэхогенные включения у 43,5%(10). Таким образом, наиболее значимыми показателями для детей с муковисцидозом являются наличие нечетких контуров, повышение эхогенности, уменьшение размеров ПЖ и наличие гиперэхогенных включений, и с увеличением длительности заболевания их распространенность нарастает. У 96,6%(29) детей контрольной группы поджелудочная железа была изоэхогенна, у 3,4%(1) гипоэхогенна, у 6,6%(2) увеличены размеры, у 90% размеры соответствовали возрастной норме и у 3,4%(1) отмечено уменьшение органа. Следует отметить, что наибольшая частота изменений была выявлена у детей с длительностью заболевания более 12 лет.

Было выявлено, что прирост суммы линейных размеров поджелудочной железы до и после еды снижен у детей с муковисцидозом. Выделены следующие степени изменения постпрандиальной реакции ПЖ: I степень от 10 до 17% , II степень от 5 до 9% и III степень менее 5% (рисунок 1). Полученные данные также косвенно свидетельствуют о структурных изменениях в поджелудочной железе и дают возможность диагностировать хронический панкреатит у детей с муковисцидозом.

Рисунок 1 – Степень изменения постпрандиальной реакции поджелудочной железы у детей с муковисцидозом

Дальнейший диагностический поиск был связан с выявлением нарушений кровотока в поджелудочной железе у детей с муковисцидозом и изменением функционального состояния органа в зависимости от структурных изменений. Нами была модифицирована методика Римарчук Г.В.

Сравнительный анализ результатов ультразвукового исследования с помощью допплерографии выявил, что у детей контрольной группы процентный прирост показателей объёмной (ОСК) и линейной (ЛСК) скоростей кровотока составляет более 98%, что согласуется с мнением ряда авторов (Кунцевич Г.И. и соавт. 1995). В группе детей с муковисцидозом прирост ОСК составил у 20%(10) более чем на 50%, у 78%(39) менее 50% а у 2%(1) отсутствие прироста, ЛСК у 22%(11) более чем на 30%, у 76%(38) менее 30% и у 2%(1) отсутствие прироста (рисунок 2). При анализе постпрандиальной реакции диаметра селезеночной вены было вывялено, что с увеличением длительности заболевания муковисцидоз происходит уменьшение процентного прироста показателей кровотока, так у детей с длительностью от 3 до 7 лет 13,7%±0,87 (р<0,01), у детей с длительностью от 11 до 18 лет 8,7%±1,1 (р<0,01).

Рисунок 2 – Постпрандиальная реакция объемной скорости кровотока (ОСК) и линейной скорости кровотока (ЛСК) у детей с муковисцидозом

Таким образом, можно считать, что при смешанной форме муковисцидоза у детей критериями диагностики декомпенсации хронического панкреатита являются снижение постпрандиальной реакции объемной скорости кровотока менее 50%, линейной скорости кровотока менее 30%, а компенсированного состояния постпрандиальная реакция объемной скорости кровотока более 50%, линейной скорости кровотока более 30%.

Дальнейший диагностический поиск был связан с определением взаимосвязи ультразвуковых изменений и клинической картины у детей с муковисцидозом. С этой целью все дети с муковисцидозом были разделены на подгруппы в зависимости от изменений, выявленных при ультразвуковом исследовании: 18% (n=9) составили дети без признаков фиброза ПЖ и без кист были выявлено увеличение размеров ПЖ (частичное или общее), неоднородность структуры, наличие гипоэхогенных изменений, в данной группе прирост ОСК и ЛСК более 50 и 30% соответственно. 54% (n=27) детей с признаками фиброза и без сформированных кист ПЖ выявлено: диффузные изменения повышенной эхогенности, картина «булыжной мостовой» ПЖ, снижение подвижности, прирост ОСК и ЛСК от 20 до 50% и от 10 до 30% соответственно. 28% (n=14) дети с признаками фиброза и сформированными кистами поджелудочной железы размеры поджелудочной железы значительно уменьшены, контуры неровные, капсула утолщена, эхогенность значительно повышена, неоднородна из-за наличия мелких кист. В данной группе детей установлено, что у одного ребенка в возрасте 2 лет выпадение прямой кишки, у одного, развитие мекониального илеуса, и у одного развитие портальной гипертензии с летальным исходом, прирост ОСК и ЛСК менее 20% и 10 % соответственно. При анализе показателей кровотока в контрольной группе установлен процентный прирост постпрандиальной реакции более 98%.

Дальнейший диагностический поиск был связан с изучением функционального состояния поджелудочной железы. С этой целью было проведено определение уровня панкреатической эластазы-1 в кале, липазы, амилазы у детей с муковисцидозом (таблица 2).

Таблица 2 – Функционально состояние поджелудочной железы у детей с муковисцидозом по результатам панкреатической эластазы кала

Ферменты		<100 мкг/г n=22/58%	100-200 мкг/г n=12/31,5%	>200 мкг/г n=4/10,5%	КГ n=30/100%	Референтные значения
кал	Эл-1 (мкг/г)	18,32±0,82*	155,3±0,21**	511,2±0,05!	576,7±0,03	> 200
кровь	Липаза (МЕ/л)	3,06±2,01*	13,4±0,24**	33,3±0,92!	41,1±0,39	0–190
	Амилаза (МЕ/л)	49,1±0,64*	62,8±0,27**	91,8±0,38!	50,3±0,26	490
	Диастаза (МЕ/л)	90,05±0,8*	155,6±0,72**	209,3±0,47!	102,3±0,11	490

Примечание: * достоверность разницы с группой контроля (р<0,001); ** достоверность разницы с группой контроля (р<0,001); ! достоверность разницы с группой контроля (р<0,001)

Несмотря на то, что по всем анализируемым показателям липазы, амилазы и диастазы соответствовали референтным значениям, имеются достоверные различия в зависимости от степени панкреатической недостаточности, определяемой по уровню панкреатической эластазы.

Установлено, что у 10,5% (4) детей с муковисцидозом уровень панкреатической эластазы-1 в кале составляет более 200 мкг/г, что соответствует нормативным значениям и согласуется с данными авторов (Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. и соавт. 2011). У 31,5% (12) детей уровень эластазы-1 расположен в диапазоне от 100 до 200 мкг/г, что свидетельствует о средней степени экзокринной недостаточности, и у 58% (22) детей менее 100 мкг/г, что говорит о выраженной экзокринной недостаточности.

Анализ основных характерных симптомов муковисцидоза в зависимости от уровня эластазы-1 в кале показал, что для детей с уровнем эластазы-1 в кале более 200 мкг/г были характерны признаки гипосомии 50%(2), ДМТ преимущественно I степени 25%(1), среди симптомов интоксикации – деформация фаланг по типу «барабанных палочек» 50%(2), среди симптомов гиповитаминоза сухость кожных покровов 75%(3), в характере стула преобладала учащенность 75%(3) и обильность 25%(2), в копрологии креаторея 25%(2). У детей с уровнем эластазы-1 в кале от 100 до 200мкг/г, т.е со средней степенью экзокринной недостаточности в 58,3%(7) случаев встречалась гипосомия, преобладал ДМТ I степени 33,3%(4) и ДМТ II степени 25%(3), симптомы интоксикации в виде деформации фаланг по типу «барабанных палочек» у 58,3%(7), бледность и серость кожных покровов 41,6%(5), симптомы гиповитаминоза в виде сухости кожных покровов 66,7%(8), заеды углов рта 41,6%(5), ломкость волос 25%(3), стул носил учащенный 50%(6), обильный 58,3%(7) и замазкообразный 16,7%(2) характер, в структуре сопутствующей патологии преобладали гаймориты, в копрологии кала креаторея 8,3%(1). У детей с уровнем панкреатической эластазы-1 в кале менее 100 мкг/г, т.е. выраженной экзокринной недостаточности у всех детей отмечена гипосомия, ДМТ I степени у 31,8%(7) ДМТ II степени 22,7%(5) ДМТ III степени у 18,2%(4), выражены симптомы интоксикации, симптомы гиповитаминоза, выраженные изменения характера стула, в структуре сопутствующей патологии сахарный диабет 1 типа, в анамнезе у одного ребенка выпадение прямой кишки, мекониальный илеус. В группе контроля у 6,6%(2) детей выявлена гипосомия, у 16,6%(5) ДМТ I степени. Проведенный анализ показал, что чем ниже уровень панкреатической эластазы-1 в кале, а следовательно, и выражена экзокринная недостаточность, тем более снижено физическое развитие и более выражены клинические проявления муковисцидоза.

При анализе зависимости уровня панкреатической эластазы-1 в кале от давности заболевания муковисцидозом установлено, что уровень эластазы-1 не зависит от давности заболевания, а связан с течением основного заболевания (r= 0,20, p<0,05).

Нами проведен анализ зависимости уровня панкреатической эластазы-1 в кале с изменениями ультразвуковой картины поджелудочной железы и показателями кровотока по току селезёночной вены. Установлено, что у детей с выраженным снижением уровня панкреатической эластазы-1 в кале размеры поджелудочной железы уменьшены, структура неоднородна 32%(16), контуры неровные 32%(16), эхогенность повышена 30%(15), в строме наличие мелких кист 28%(14).

Корреляционный анализ выявил высокий уровень прямой взаимосвязи между уровнем панкреатической эластазы-1 (рис. 2) в кале и показателями кровотока ОСК и ЛСК (Эл/%ЛСК r=0,75; p<0,05; Эл/%ОСК r=0,61; p<0,05). Таким образом, чем ниже уровень эластазы-1 в кале, тем меньше процентный прирост показателей кровотока: ОСК и ЛСК.

Корреляционный анализ между уровнем эластазы-1 в кале и дозой ферментного препарата Панкреатин (Креон) выявил высокий уровень обратной связи (Эл/Креон r= - 0,56; p<0,05), т.е чем ниже уровень эластазы-1 в кале тем выше доза ферментного препарата Панкреатин (Креон).

Корреляционный анализ между дозой ферментного препарата Креон тыс. ед/кг в сутки и показателями кровотока по току селезеночной вены выявил обратную связь (Креон/%ОСК r=-0,46; р<0,01; Креон/%ЛСК r=-0,49; р<0,01), т.е чем меньше процентный прирост постпрандиальной реакции показателей кровотока (ОСК и ЛСК), тем выше доза ферментного препарата Панкреатин (Креон) (рисунок 3).

Рисунок 3 – Корреляционные взаимоотношения показателей кровотока, уровня эластазы-1 и дозы заместительной терапии

Следовательно, чем меньше процентный прирост постпрандиальной реакции кровотока по току селезеночной вены у детей с муковисцидозом, тем ниже уровень панкреатического фермента эластаза-1 в кале и тем выше доза ферментного препарата. У всех детей проведен анализ взаимосвязи уровня хлоридов пота и эластазы-1 в кале, и выявлена обратная связь (r= - 0,47, p <0,05).

Таким образом, выявленное при ультразвуковом исследовании с допплерографией и постпрандиальной оценкой снижение процентного прироста таких показателей, как ОСК и ЛСК, указывает на снижение экзокринной функции поджелудочной железы и диктует необходимость коррекции дозы пожизненной заместительной терапии ферментативным препаратом.

В дальнейшем нами было проведено определение диагностической значимости методу ультразвуковой оценки с допплерографией для постановки диагноза хроническая панкреатическая недостаточность (таблица 3).

Таблица 3 – Диагностическая ценность ультразвукового исследования с допплерографией у детей с муковисцидозом

Параметры	Традиционное УЗИ	Допплерография	УЗИ + Допплерография
ИП	28	40	48
ЛП	22	4	2
ЛО	2	10	2
ИО	28	26	28
Se	56%	80%	96%
Sp	93%	86%	93,5%
Прогностическая ценность «+» результата	93%	90,9%	96%
Прогностическая ценность «–» результата	56%	72,2%	93%
Общая точность теста	70%	82%	95%

Примечание: ИП – истинно положительный результат; ЛП – ложно положительный результат; ЛО – ложно отрицательный результат; ИО – истинно отрицательный результат; Se – чувствительность метода; Sp – специфичность метода.

Было установлено, что чувствительность показателя ЛСК составляет 76%, а специфичность 93,3%, ОСК чувствительность 80% а специфичность 86,6%.

Ультразвуковая доплерография при верификации диагноза хронической панкреатической недостаточности показала высокую специфичность (ЛСК 93% и ОСК 86%), но низкую чувствительность (ЛСК 86% и ОСК 80%) исследования. Высокая прогностическая ценность положительного результата (ЛСК 95% и ОСК 90,9%) позволяет с большей достоверностью диагностировать стадии хронической панкреатической недостаточности при муковисцидозе. Высокая прогностическая ценность отрицательного результата (ЛСК 80% и ОСК 72,2%) теста и общая точность исследования (ЛСК 88,7% и ОСК 82%) дают возможность с большей вероятностью исключить хроническую панкреатическую недостаточность.

Анализ диагностической ценности комбинации традиционного ультразвукового исследования с допплерографией показал более высокую чувствительность 96% и специфичность 93,5%.

Следовательно, можно говорить о достаточно высокой диагностической значимости метода ультразвуковой диагностики с допплерографией и показателей кровотока для постановки хронической панкреатической недостаточности у детей с муковисцидозом.

Выводы

1. Для диагностики хронического панкреатита у детей больных муковисцидозом рекомендуется использовать ультразвуковую диагностику с постпрандиальной оценкой кровотока в селезеночной вене.

2. Выявление повышенной эхогенности, гиперэхогенных включений и уменьшение размеров поджелудочной железы при традиционном ультразвуковом исследовании и снижение ОСК менее 50% и ЛСК менее 30%, позволяет подтвердить хроническую панкреатическую недостаточность у детей с муковисцидозом, что подтверждается прогностической ценностью положительного результата 96% и общей точностью теста 95%.

3. При ОСК более 50% и ЛСК более 30% с вероятностью 93% можно исключить хроническую панкреатическую недостаточность у детей с муковисцидозом.