*112707*

Химия и химические технологии/1.Пластмассы, полимерные и синтетические ма­те­риалы, каучуки, резино-технические изделия, шины и их производство.

К.х.н. Токтабаева А.К., Махатова Б.Г.,  д.х.н., профессор Мун Г.А.

Казахский национальный университет имени аль-Фараби, Казахстан

Иммобилизация лекарственного вещества «Метронидазол» в пленочные материалы

Иммобилизация лекарственных веществ на полимерных носителях является актуальной задачей биоорганической химии и медицинской биотехнологии. Поскольку позволяет создавать стабильные, активные препараты пролонгированного действия с контролируемым высвобождением, направленным местом всасывания, разрабатывать новые пути их введения для использования в различных областях медицины: терапии ран и ожогов, в качестве антибактериальных препаратов, средств для заместителей терапии недостаточности пищеварения, для диагностики и лечения аллергических заболеваний /1-4/.

В данной работе с целью получения раневого покрытия нами были синтезированы пленки на основе сополимеров 2-гидрокситилакрилата (ГЭА) - метакрилата (МА) с полиакриловой кислотой /5/  иммобилизованным лекарственным веществом «Метронидазол».

Пленки готовили методом полива 0,1 М водных растворов полимеров на полиэтиленовую подложку, предварительно добавив небольшое количество 0,1 М НСl или 0,1 М NaOH к растворам до достижения соответствующего рН с последующим испарением растворителя на воздухе при комнатной температуре. Термообработку пленок проводили в сушильном шкафу при воздушной атмосфере при заданной температуре. Для получения пленок с иммобилизованным лекарственным веществом в исходную смесь добавляли 1% «Метронидазола».

Метронидазол (Metronidazolum, Metronidazole) - противомикробное, антибактериальное, противопротозойное средство, который применяется для лечения розовых угрей, инфекционных заболеваний кожи, жирной себореи, себорейного дерматита, трофических язв нижних конечностей (на фоне варикозного расширения вен, сахарного диабета), ожогов, длительно незаживающих ран, пролежней. Метронидазол для наружного применения обладает антиоксидантной активностью. Установлено, что он значительно снижает продукцию нейтрофилами активного кислорода, гидроксильных радикалов и водорода пероксида, которые являются потенциальными оксидантами, способными вызывать повреждение тканей в месте воспаления. Схема взаимодействия ИПК сополимеров ГЭА - МА с полиакриловой кислотой   с лекарственным веществом:

Для лекарственного вещества «Метронидазол» был снят УФ-спектр. УФ-спектр метронидазола показывает наличие экстремумов при длинах волн, равных λ=230 нм и λ=320 нм (рис.1), по которым и  был построен калибровочный график метронидазола (рис.2).

 

Рисунок 1. УФ-спектр метронидазола,

С=10-4 моль/л.

 

 

Рисунок 2. Калибровочный график метронидазола при длине волны

λ=230 (1), 320 (2) нм.

Также в данной работе для полученных набухающих в воде пленок на основе сополимеров ГЭА-МА с полиакриловой кислотой, насыщенных лекарственным веществом «Метронидазол», была изучена кинетика высвобождения ЛВ в зависимости от влияния различных факторов, таких как время термообработки пленок, рН среды, состава сополимера и времени. Исходя из результатов по проделанной работе, можно сказать, что для практически полного высвобождения ЛВ из пленок независимо от состава пленок или времени ее термообработки, требуется времени  приблизительно более 30 часов.

При исследовании высвобождения ЛВ из сшитых пленок ГЭА-МА-ПАК был установлен тот факт, что чем больше время термообработки, тем меньше выход ЛВ. К примеру, выход ЛВ из пленки на основе сополимера [ГЭА]:[МА]=70:30 моль.% с полиакриловой кислотой при времени термообработки, равной 4 часа, составляет 17,7%, а при 8 часах термообработки – 11,2%. Очевидно, это связано с увеличением степени сшивания полученных полимеров и, соответственно,  низкой степенью набухания пленок при повышении времени термообработки. А также следует отметить, что большее содержание гидрофобного компонента в исходной мономерной смеси способствует снижению выхода лекарственного вещества из пленок, что объясняется усилением гидрофобных взаимодействий при высоких температурах (рис 3,4).

ИМС [ГЭА]:[МА]=70:30 моль.%; М w (ПАК)=4,5105;

tсшивки=4 (1), 6 (2), 8 (3) часа.

 

Рисунок 3. Кинетика выхода лекарственного вещества «Метронидазол» из пленочных материалов на основе СПЛ ГЭА-МА с ПАК

ИМС [ГЭА]:[МА]=90:10 моль.%;

М w (ПАК)=4,5105;

tсшивки=4 (1), 6 (2), 8 (3) часа.

 

Рисунок 4. Кинетика выхода лекарственного вещества «Метронидазол» из пленочных материалов на основе СПЛ ГЭА-МА с ПАК

Для получения пленочных материалов, которые отвечают современным требованиям медицины, было исследовано высвобождающее поведение пленок при различных рН среды. На поверхности кожи рН колеблется от 4 до 6,8 или от 3,5 до 7,6, по данным разных авторов. Столь широкий диапазон объясняется тем, что состояние верхнего слоя эпидермиса определяется продукцией сальных желез и составом пота. Индивидуальные особенности физиологии характерны  для каждого человека, это относится и к значениям pH в различных зонах поверхности тела. На поверхности сухой кожи реакция более щелочная, жирной – более кислая. По существующим стандартам, рН косметологических средств должна быть в интервале от 5 до 9.

 По результатам рисунков 5 и 6 видно, что при низких значениях рН выход лекарственного вещества является незначительным (6,8 %). С повышением рН среды в интервале от 2,5 до 5,0 равновесное высвобождение ЛВ увеличивается, например, при рН=3,0 выход ЛВ из пленок на основе [ГЭА]:[МА]=90:10 моль.% с ПАК составляет 8,8%, а при рН=4,0 - 14,2%. При увеличении рН среды происходит ионизация карбоксильных групп и отталкивание одноименных зарядов, что приводит к раскрытию  макромолекулы из конформации клубка и принятия формы линейного полимера. Этот факт благоприятствует высвобождению ЛВ из пленок. Наибольший выход (21,5%) ЛВ наблюдается при рН среды выше 5 или в нейтральных средах. В случае сополимера ГЭА-МА с ПАК с большим содержанием гидрофобного компонента ([ГЭА]:[МА]=70:30 моль.%), выход, соответственно, оказался значительно ниже. Это связано с образованием устойчивого комплекса, стабилизированного гидрофобными взаимодействиями.

ИМС [ГЭА]:[МА]=70:30 моль.%; М w (ПАК)=4,5105;

рН = 2,5 (1), 3,0 (2), 3,5 (3),

4,0 (4), 5,0 (5).

 

Рисунок 5. Десорбция лекарственного вещества «Метронидазол» из пленочных материалов на основе СПЛ ГЭА-МА с ПАК .  

 

ИМС [ГЭА]:[МА]=90:10 моль.%;

М w (ПАК)=4,5105;

рН = 2,5 (1), 3,0 (2), 3,5 (3),

4,0 (4), 5,0 (5).

 

Рисунок 6. Десорбция лекарственного вещества «Метронидазол» из пленочных материалов на основе СПЛ ГЭА-МА с ПАК.

 

Таким образом, можно отметить, что полученные пленочные материалы с иммобилизованным лекарственным веществом «Метронидазол» на основе сополимеров ГЭА-МА с ПАК соответствуют требованиям медицины.

Литература:

1.     Сташевская К.С., Марквичева Е.А., Струкова С.М., Русанова А.В., Макарова A.M., Горбачева JI.P., Прудченко И.А., Зубов В.П., Грандфис К. Биодеградируемые микрочастицы с иммобилизованным пептидом для заживления ран. Биомедицинская химия, 2006, 52(1): 83-94.

2.     Такахаси Г. Пленки из полимеров – Пер. с япон.-Л.:1987

3.     Штильман М.И. Полимеры в биологически активных системах // Соросовский образовательный журн.-1998.-Т.3.№2,-С.62-67.

4.     Кильдеева Н.Р., Бабак В.Г., Вихорева Г.А. Новый подход к созданию материалов с контролируемым выделением лекарственного вещества // Вестн. МГУ Сер.2.Химия.-2000.-Т.41, №6.-С.423-425.

5.     Токтабаева А.К., Якияева М.А., Мун Г.А. Интерполимерные комплексы на основе 2-гидроксиэтилакрилата // Материалы VIII международной научно-практической конференции “Naukowa przestrzen Europy 2012” , Украина, 2012, С. 40-44.