СТАН СИМПАТО-АДРЕНАЛОВОЇ СИСТЕМИ СИСТЕМИ У ХВОРИХ КОЛОРЕКТАЛЬНИМ РАКОМ З ОБТУРАЦІЙНОЮ ТОВСТОКИШКОВОЮ НЕПРОХІДНІСТЮ І ЇЇ ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ

 

Моісеєнко А.С.

ДУ «Інститун загальної і невідкладної хірургії НАМН України

 імені В.Т. Зайцева»

 

Вступ

Завдяки багаточисельним дослідженням було встановлено, що серед факторів, які впливають на виникнення і розвиток пухлини в організмі, суттєве значення має нейроендокринна система. Вона відіграє головну роль в обмінних і захисно-пристосувальних реакціях організму [1, 2]. В результаті трофічних процесів, що здійснюються в організмі під впливом  симпато-адреналової системи (САС), безпосередню участь приймають, як відомо, катехоламіни: норадреналін (НА) – медіатор, що вивільняється в нервово-тканинних синапсах при збудженні постгангліонарних синаптичних волокон, і адреналін (А) – гормон, що вивільняється в кров клітинами мозкової речовини наднирників [1]. Ефекти А та НА зачіпають практично всі функції організму: вони впливають на мозок, серце і кровообіг, гладкі м’язи, шлунково-кишковий тракт, матку, очі, бронхи, ЦНС, скелетні м’язи та багато ін. [2]. Накопичилось ряд факторів, які доказують, що катехоламіни (КА) приймають безпосередню участь у контролі імунологічного статусу організму. Джерелом КА, як і тиреоїдних  гормонів, є вільна амінокислота тирозин, а не тирозин білка. Синтезуються КА в аксонах нервових клітин, а накопичуються в синаптичних міхурцях. Основні гормоноподібні КА (адреналін і норадреналін) в значній мірі продукуються хромафінною тканиною тваринного організму (назва цієї спеціалізованої тканини обумовлена забарвленням її солями хрому в буро-коричневий колір). Із хромафінних клітин складаються мозковий шар наднирників, параганглії, які розташовані біля синаптчних вузлів, і ланцюги особливих утворень біля черевної аорти і в районі відходження від неї нижньої брижжової артерії [3]. В хромафінній тканині наднирників утворюються усі моноаміни: дофамін, норадреналін, адреналін, але існує видова специфічність співвідношення їх секреції. Так у щурів в наднирниках синтезуються рівні кількості НА та А, тоді як у людини перевершує А [2]. Усі залози у хромафінних клітинах синтезують переважно дофамін і/або норадреналін, але поряд з тим є велика кількість клітин, які вміщують адреналові гранули, де утворюється значна кількість і адреналіну.

Симпатична нервова система включається в самих різноманітних обставинах. За характером своєї дії КА відносяться до сполук ерготропного ряду, які реалізують швидку мобілізацію енергетичних ресурсів організму і забезпечують працездатність різних систем організму. Ці ефекти КА обумовлені їх здатністю стимулювати вуглеводний і ліпідний обмін та впливати таким чином на скорочувальні функції серця, м’язів та на проведення нервових імпульсів [4].

Ефекти адреналіну та норадреналіну зачіпають практично всі функції організму. Вони впливають на мозок, серце і кровообіг, гладку мускулатуру шлунково-кишкового тракту, матки, очей, бронхів, центральну нервову систему, скелетні м’язи, згортання крові, селезінку, перерозподіл калорій в організмі і на багато інших фізіологічних функцій. В основі багатьох патологій лежить порушення балансу катехоламінів, як в ЦНС, так і на периферії [5, 6].

Функції дофаміну в організмі дуже різноманітні, як рилізинг-фактор гіпоталамусу він приймає участь в регуляції синтезу і секреції пролактину [5], лютеотропіну [7], окситоцину, вазопресину, фолікулостимулюючого гормону [5, 7, 8].

Вважають, що в патогенезі порушення настрою і виникненню депресій, приймають участь норадреналін і серотонін. У деяких хворих зміна екскреції метаболітів КА з сечею тісно корелює із суб’єктивною оцінкою тяжкості депресії. В інших хворих, з так званою серотоніновою депресією, спостерігається низька концентрація метаболіта серотоніну – 5-оксиіндолоцтової кислоти – в спинномозковій рідині. При стресових впливах симпатоадреналінова система (САС) забезпечує першу лінію захисту. В цих випадках, після вилучення в кров НА із гіпоталамусу та інших відділів ЦНС, що приводить до активації САС ( стадія тривоги), спостерігаються зміни в стані катехоламінергічних систем і підвищується проникливість гемато-енцефалічного бар’єру (ГЕБ) для моноамінів [7, 8, 9]. На стадії резистентності спостерігається підвищення синтезу НА в нервовій системі, а в стадії виснаження спостерігається зниження активності САС при поступовому зменшенні рівня НА в ЦНС. Таким чином, розвиток адаптації у відповідь на стресові впливи з участю САС носить такий же стадійний характер, як і при участі гіпофізарно-надниркової системи. При виникненні злоякісного процесу динаміка стану КА-ергічних систем в багатьох випадках подібна з картиною, що спостерігається при стресі [10, 11]. Фармакологічна корекція діяльності САС підвищує антиметастатичну резистентність і активує імунну систему [11]. Сьогодні не викликає сумніву важлива роль САС – її гормонів і медіаторів – в забезпеченні сталості внутрішнього середовища організму і створенні необхідних умов, що забезпечують життєдіяльність організму [7, 8, 9, 13]. В силу своєї важливої ролі в системі нейро-гуморальної регуляції функції організму біогенні аміни привертають велику увагу дослідників, як показники можливого прогнозування не тільки виникнення захворювань, але й ефективності лікування. Будучі одночасно гормонами мозкового шару наднирників і медіаторами нервової системи, КА приймають участь у створенні необхідного забезпечення життєдіяльності в умовах граничних навантажень і стресу. Необхідно відмітити, що з одного боку, нейроендокринна система відіграє важливу роль у виникненні і рості злоякісних пухлин, а з іншого – пухлинний процес визиває глибокі порушення системного, тканинного і клітинного рівнів нейрогуморальної регуляції. Ці порушення, в свою чергу, виступають в якості додаткового патогенетичного фактора прогресії пухлин. Недостатньо вивченим залишається проблема участі САС у розвитку новоутворень різної локалізації, а також можливість регуляторного її впливу на процеси розвитку онкогенезу на усіх стадіях захворювання, збереження, або відновлення регуляції на етапах ремісії і в післяопераційний період. Вище сказане робить актуальним вивчення стану ерготропної функції організму у хворих колоректальним раком, ускладненого хронічною обтураційною товстокишковою непрохідністю і обґрунтування прогностичних критеріїв оцінки ступеню тяжкості перебігу хвороби.

Метою роботи було дослідження стану ерготропної функції у хворих колоректальним раком з компенсованою та  субкомпенсованою товстокишковою непрохідністю та її прогностичне значення.

Матеріали і методи дослідження. В роботі було досліджено стан симпато-адреналової системи у хворих колоректальним раком з обтураційною товстокишковою  непрохідністю, що перебували  на лікуванні в Обласному онкологічному центрі м. Харкова з 2008 по 2013 рік. Більшість хворих від загальної кількості пацієнтів, мали середній вік  (95%) 68,5± 7,9 років. Всі хворі були  розподілені на дві клінічні групи: перша група – це хворі з компенсованою обтураційною непрохідністю – ІІІ стадія (16 чоловік і 14 жінок); друга група включала хворих на субкомпенсовану обтураційну непрохідність – ІV стадія (15 чоловіків і 12 жінок). Група порівняння складали умовно-здорові пацієнти без онкопатології, аналогічної статі і віку (23 особи, 12 чоловіків і 11 жінок). За гістологічною будовою найчастіше зустрічались помірнодиференційовані аденокарциноми 57,54%, високодиференційовані спостерігались у 22,64%, потім низькодиференційовані – у 3,77%. Активність ерготропної функції організму визначали за вмістом в сечі адреналіну, норадреналіну, дофаміну, дигідроксифенілаланіну (ДОФА) та дофаміну у плазмі крові флуориметричним методом, принцип якого полягає в тому, що під впливом окислювачів вони перетворюються в адренохром і норадренохром, які здатні до флуоресценції під дією ультрафіолетового світла [1, 14]. Статистична обробка результатів здійснювалась за допомогою методів варіаційної статистики з використанням критерія Стьюдента-Фішера [15].

Результати та їх обговорення.

Результати досліджень виявили у хворих колоректальним раком порушення екскреції катехоламінів у порівнянні з умовно-зоровими пацієнтами. Вони взагалі характеризувались зменшенням окремих форм КА і свідчили про єдиний напрямок зсувів у симпато-адреналовій системі (табл. 1). Літературні дані свідчать про те, що така динаміка може віддзеркалювати наявність дефіциту КА і в головному мозку і недостатньої резервної активності симпато-адреналової системи та ерготропної функції організму [9].

Таблиця 1

Динамічні показники стану симпатоадреналової системи у хворих КРР з обтураційною товстокишковою непрохідністю до лікування

Група спостереження

Показники в сечі  М±m (ммоль/добу)

ДОФА

Дофамін

Норадреналін

Адреналін

Умовно-здорові пацієнти (n=23)

93,6±8,2

3453,7±212,8

147,8±12,6

35,4±,8

Компенсована обтураційна непрохідність – III стадія (n=30)

48,3±7,1*

 

48,4     1,94

2065,9±176,3*

 

48,2         1,67

67,4±9,1*

 

54,4          2,2

17,2±4,5*

 

51,5          2,05

Субкомпенсована обтураційна непрохідність – IV стадія (n=27)

26,5±5,4*

 

71,7      3,53

1708,6±143,5*

 

51,5          2,02

42,7±4,2*

 

71,1          3,46

13,6±2,2*

 

61,6            2,6

Примітка: * різниця вірогідна (р<0,05).

У переважної більшості хворих КРР (96,7%) ДОФА при компенсованій і субкомпенсованій непрохідності зменшувався в добовій сечі відповідно у 1,94 рази (на 48,4%) і у 3,53 рази (на 71,7%). Що стосується екскреції дофаміну і норадреналіну у хворих колоректальним раком, то відмічалось зниження в добовій сечі при третій стадії пухлинного процесу цих показників відповідно у 1,67 рази (на 48,2%) і у 2,2 рази (на 54,4%). У пацієнтів з четвертою стадією канцерогенезу добова екскреція дофаміну зменшувалась у 2,02 рази (на 51,5%), а норадреналіну в 3,46 рази (на 71,1%). Літературні дані свідчать, що норадреналін безпосередньо приймає участь в збереженні контролю імунного статусу організму [16]. Вміст адреналіну було знижено у 2,05 рази (на 51,5%) і у 2,6 рази(на 61,6%) відповідно при третій і четвертій стадії КРР. Рівень визначаємого адреналіну в сечі у значній мірі характеризує стан мозкового шару наднирників. Дослідження свідчать, що в умовах формування колоректального раку спостерігаються порушення балансу катехоламінів як в ЦНС, так і на периферії. Ці зміни можуть бути поєднані з пригніченням ерготропної функції і розвитком патологічних процесів в ЦНС, серцево-судинній і дихальній системах, скелетних м’язах, шлунково-кишковому тракті, загортальній і антизгортальній системах, порушенням гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової взаємодії та ін. На думку деяких авторів [11, 12] пригнічення симпатоадреналової системи знижує антиметастатичну та імунологічну резистентність організму, приводить до дисбалансу внутрішнього середовища і нейрогуморальної регуляції.

Визначення дофаміну в плазмі крові виявило також його суттєві зміни (табл. 2). У хворих КРР з обтураційною компенсованою непрохідністю товстої кишки вміст його знижувався у 1,8 рази (на 44, 8%), а при субкомпенсованій – у 2,76 рази (на 63,8%).

Таблиця 2

Вміст дофаміну у плазмі крові хворих колоректальним раком при обтураційній товстокишковій непрохідності (мкмоль/л)

Група спостереження, М±m

Умовно-здорові пацієнти

(n=23)

Субкомпенсована обтураційна непрохідність

(n=27)

Компенсована обтураційна непрохідність

(n=30)

0,58±0,07

0,21±0,04*

0,32±0,05*

Примітка: * різниця вірогідна (р<0,05).

Таким чином, аналіз результатів свідчить, що у хворих колоректальним раком з обтураційною товстокишковою непрохідність спостерігається пригнічення ерготропної функції організму. Найбільш суттєві зміни цієї функції встановлені при субкомпенсованій стадії обтураційної непрохідності і свідчать про розвиток дезадаптації симпато-адреналової системи у відповідь на виникнення і формування злоякісного процесу. Дослідження виявили значні порушення в забезпеченні енергетичної сталості внутрішнього середовища організму і створенні необхідних умов для підтримки життєдіяльності організму,    які    поєднані   з    пригніченням    біоенергетичних    процесів    і

метаболічною імунодепресією, що характеризує інтенсивне старіння хворих з онкопатологією товстої кишки. Результати показують, що зменшення екскреції КА корелює з тяжкістю перебігу хвороби і може бути прогностичним критерієм ефективності хірургічного лікування. Аналіз свідчить, що хвороба протікає на фоні пригнічення усіх метаболічних процесів і зниження усіх захисних резервів та потребує метаболічної корекції ерготропної й трофотропної функції організму.

Література:

1. Клименко Е.М. Содержание катехоламинов в опухолях желудочно-кишечного тракта. / Е.М. Клименко, В.С. Шевелева, Р.А. Мельников // Вопросы мед. химии. -  1983. №2.

2.  Горизонтов П.Д. Гомеостаз, его механизмы и значение. / Горизонтов П.Д. [2-е издание]: 1981С. 5-28.

3. Глебов-Крыжановский Г.Н. Функциональная биохимия синапсов / Глебов-Крыжановский Г.Н. -  М: 1978 – С. 239-248.

4. Теппермен Дж. Физиология обмена веществ и эндокринной системы/ Дж. Теппермен, Х. Теппермен Москва: Медицина, 1989. – 650 с.

5. Губернаторов Е.Е. Возрастные особенности дофаминэргической регуляции секреции пролактина у мужчин. / Е.Е. Губернаторов, Г.А. Герасимов, В.П. Бершинский [и др.]  // Проблемы эндокринологии. 1993.Т.39.№ 2.С. 22-24.

6. Губернаторов Е.Е. Дофаминэргический контроль регуляции секреции пролактина. / Е.Е. Губернаторов, Г.А. Герасимов // Проблемы эндокринологии. –  1994. – Т.40, №5. – С. 55-58.

7. Тотоян Э.С. Участие моноаминов в патогенезе некоторых форм эндокринного бесплодия. / Э.С. Тотоян, Г.Г. Долян, З.А. Авакян // Проблемы эндокринологии. 1991.Т.37.№5. – С. 26-28.

8. Маркова Е.И. Изучение дофаминэргической системы при различных нейроэндокринных заболеваниях с помощью роста с сульпиридом. / Е.И.  Маркова, М.Р. Авакян, И.Е. Кирпатовская // Проблемы эндокринологии. 1991.Т.37. – №5.С. 10-13.

9. Матлина Э.Ш. Клиническая биохимия катехоламинов. / Э.Ш. Матлина, В.В. Меньшков - Москва, 1967. – 254 с.

10. Шмалько Ю.П. Состояние гормональных взаимоотношений в организме при опухолевом процессе./ Ю.П. Шмалько, М.И.  СмелковаМ.: 1979. С. 17-21.

11. Шмалько Ю.П. Нейрогормональные изменения в процессе роста метастазирующих карцином Льюиса у мышей. С-57 ВЛЭК. / Ю.П. Шмалько, О.Е. Придатко, М.И. Смелкова // Вопросы мед. Химии, 1985.№3.С. 10-15.

12. Харкевич Д.Д. Влияние дофамина на противоопухолевый иммунитет у болных раком молочной железы. / Д.Д. Харкевич // Фармакология и токсикология. - 1988.№3. – С. 86-89.

13. Солнцева Т.И. Взаимодействие между рецепторами и биологически актиными веществами в опухолевых клетках. / Т.И. Солнцева, С.В. Хабаров, И.С.  Михаевич // Вестник АМН ССР. - 1986.№8. – С. 23-31.

14. Schlumpf M. Fluorometric micromethod for the simultaneous determination of serotonin, noradrenaline and dopamine in milligram amounts of brain tissue / M. Schlumpf, W. Lichtensteiger, H. Langemann [et al.] // Biochem. Pharmacol. – 1974. – 23, N 17. – P. 2337-2446.

15. Стентон Г. Медико-биологическая статистика / Г. Стентон; [пер. с англ.] – М.: Практика,  1998. - 459 с.

16. Гордон Д.С. Нейромедиаторы лимфоидных органов / Гордон Д.С., Сергеева В.Е., Зеленова И.Г. Л: Наука, 1982.