ДИНАМІКА АКТИВНОСТІ ДЕЗАМІНУВАННЯ У ХВОРИХ КОЛОРЕКТАЛЬНИМ РАКОМ ПРИ ОБТУРАЦІЙНІЙ ТОВСТОКИШКОВІЙ НЕПРОХІДНОСТІ І ЙОГО ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ

Бойко В.В., Моісеєнко А.С.

ДУ «Інститут загальної і невідкладної хірургії НАМН України

імені В.Т. Зайцева»

Вступ

Для вирішення фундаментальних проблем патогенезу захворювань першочергове значення має вивчення природи ключових ферментів, порушення функцій яких часто представляє собою провідний ланцюг в механізмах дисфункції процесів обміну речовин при патологічних станах. За останні роки накопичилось достатньо даних, які свідчать про важливе патогенетичне значення порушень каталітичної функції моноамінооксидази (МАО) при багатьох захворюваннях центральної нервової системи (ЦНС), серцево-судинної системи (ССС), психічних і онкологічних патологіях [1]. Моноамінооксидази каталізують окислювальне дезамінування первинних, вторинних і третинних моноамінів з утворенням альдегідів і таким чином підтримують на визначеному фізіологічному рівні вміст катехоламінів, серотоніну і гістаміну [2, 3]. Сьогодні загальноприйнятим є існування двох основних типів МАО [1, 2, 3]. Моноаміноксидази типу А – зовуться МАО, активність яких блокують вельми низькі (О, ІмкМ) концентрації хлоргілину і специфічними субстратами є норадреналін і серотонін. Враховується, що хлоргілин ковалентно зв’язується з активним центром ферменту через ФАД. Активність МАО-В гальмує лише значно більш високі концентрації хлоргілину; вибірковим інгібітором цього типу є депреніл, а специфічними субстратами бензиламін, β-фенілетиламін (ФЕА) і β-метилгістамін. Багато важливих амінів (наприклад тирамін, дофамін) дезамінуються МАО обома типами А і В. Дослідження багатьох авторів підтверджує гіпотезу про існування множинних форм МАО. Так в мозку виявленно чотири ізоформи МАО І, ІІα, ІІβ, ІІІ [4, 5]. При шизофренії відсутня ізоформа МАО ІІІ і суттєво модифікована ІІ форма МАО [4, 6].

Ці форми відрізняються по субстратній специфічності, чутливості дії вибіркових інгібіторів і не ідентичні ні МАО-А, ні МАО-В. В тромбоцитах діагностовано три форми МАО. Дослідження показали, що при маніакально депресивному синдромі змінюється активність МАО І [7].

На основі досліджень доведено, що по активності МАО тромбоцитів можна судити про активність даного ферменту в ЦНС [8, 9].

По даним інгібіторного аналізу, МАО лімфоцитів, циркулюючих в крові дорослої людини, подібна до МАО тромбоцитів і відноситься до типу В [8].

МАО виконують важливі регуляторні функції не тільки в процесах катаболізму нейромедіаторів, але також і в процесах біосинтезу амінів і їх зворотнього перетворення в резервні форми [5]. МАО шлунково-кишкового тракту ефективно запобігає надходженню в тканини харчових пресорних амінів (тираміну), але якщо активність МАО пригнічена, то тирамін буде надходити в кровотік і викликати гіпертензивні реакції, які можуть мати фатальні наслідки [10]. Біологічну роль МАО пов’язують із захисною функцією організму від інтоксикації амінами [7]. Разом з тим МАО виконують і інші функції, не пов’язані із інактивацією амінів [7]. Багаточисленні фактори, включаючи вік, стать і гормони впливають на рівні МАО-А і МАО-В. Найбільш відомо підвищення активності МАО-В з віком. При народженні активність МАО-В низька, але потім вона підвищується. Часткове це підвищення обумовлено зростанням гліальних клітин, які вміщують головним чином МАО-В [11]. Дослідження змін діяльності мозку при старінні на теперішній час привертає велику увагу. Аналіз механізмів вікових порушень ЦНС, дозволяє визначити закономірності процесу старіння, виявити молекулярно-біохімічні основи розвитку форм вікових патологій ЦНС – депресивних станів, старечих деменцій, паркінсонізму, які займають значне місце в структурі захворювання в пізньому віці [12]. Інтерес дослідження МАО визначається її важливою роллю в процесах медіації нервових імпульсів, чіткою локалізацією в мембранних структурах і здатністю до зміни субстратної специфічності в умовах спонукаючи накопленню ліпідних перекисів [5].

Оскільки порушення мембранних структур є однією з первинних відповідних реакцій на екстремальні дії, мембранна локалізація МАО визначає особливу чутливість цього ферменту до різних патогенних факторів [13, 14].

На сьогодні добре вивчена роль МАО в регуляції внутрішньонейронального рівня моноамінових медіаторів, показана зміна активності і каталітичних властивостей цього ферменту при різних паталогічних станах ЦНС. Зміна властивостей і активності ферменту виявлені при опроміненні, злоякісних пухлинах, гіпервітамінозі «Д», холодовому стресі, туберкульозі, гіпоксиї, експериментальній гіперхолестеринемії, черепно-мозковій травмі [1, 2]. Цікавість до дослідження МАО визначається її важливою ролью в процесах медіації нервових імпульсів, чіткою локалізацією в мембранних структурах і здатністю до зміни субстратної специфічності в умовах, що приводять до накопичення ліпідних перекисів [5]. В літературі є дані, що свідчать про наявність прямого кореляційного зв’язку між інтенсивністю обміну біогенних амінів в клітинних структурах і ступенем активності патологічного процесу в різних органах [2]. Виходячи із усього вищесказаного, дослідження активності МАО в тромбоцитах крові, біогенних мономанів – серотоніну, дофаміну в сироватці крові хворих колоректальним раком при обтураційній товстокишковій непрохідності, представляє значний інтерес для оцінки ступеня тяжкості перебігу хвороби та обґрунтування об’єму хірургічного лікування. В останні роки накопичилось достатньо даних, які свідчать про важливе патогенетичне значення обміну біогенних моноамінів при розвитку багатьох захворювань центральної нервової, серцево-судинної систем і шлунково-кишкового тракту [7, 8, 9].

При онкологічних захворюваннях такі дослідження малочисельні, а їх результати суперечливі [7, 8]. МАО є основним ферментом обміну катехоламінів і серотоніну. Цей фермент каталізує також дезамінування гістаміну [5]. Біологічну роль моноамінооксидази зв’язують із захистом організму від токсичних амінів ендогенного і екзогенного походження. Поряд з тим , продукти дезамінування приймають участь в регуляції активності цілого ряду окислювальних ферментів і фізіологічних процесів [1, 2]. В літературі є дані, що МАО шлунково-кишкового тракту ефективно запобігає надходженню в тканини харчових пресорних амінів і відіграє домінуючу роль в процесі метаболізму екзогенних амінів, які надходять до організму. Аналіз вмісту у плазмі крові з обтураційною товстокишковою непрохідністю виявив зниження дофаміну та підвищенням серотоніну в плазмі крові і активності тромбоцитарної моноамінооксидази (табл. 1).

Мета роботи полягала в дослідженні процесів дезамінування у хворих колоректальним раком при обтураційній товстокишковій непрохідності та його прогностичне значення.

Матеріали та методи дослідження

В роботі було досліджено стан симпато-адреналової системи у хворих колоректальним раком з обтураційною товстокишковою непрохідністю, що перебували на лікуванні в Обласному онкологічному центрі м. Харкова з 2008 по 2013 рік. Більшість хворих від загальної кількості пацієнтів, мали середній вік (95%) 68,5± 7,9 років. Всі хворі були розподілені на дві клінічні групи: перша група – це хворі з компенсованою обтураційною непрохідністю – ІІІ стадія (16 чоловік і 14 жінок); друга група включала хворих на субкомпенсовану обтураційну непрохідність – ІV стадія (15 чоловіків і 12 жінок). Група порівняння складали умовно-здорові пацієнти без онкопатології, аналогічної статі і віку (23 особи, 12 чоловіків і 11 жінок). За гістологічною будовою найчастіше зустрічались помірнодиференційовані аденокарциноми 57,54%, високодиференційовані спостерігались у 22,64%, потім низькодиференційовані – у 3,77%. Програма дослідження передбачала вивчення вмісту в сироватці крові дофаміну, серотоніну МАО-В [14]. Статистична обробка результатів здійснювалась за допомогою методів варіаційної статистики з використанням критерія Стьюдента-Фішера [15].

Результати досліджень та їх обговорення.

Результати дослідження показали, що дофамін у крові хворих КРРдо лікування знижувався у 2,95 (на 66,2%) і 4,53 рази (на 78%), відповідно при компенсованій і субкомпенсованій стадії товсто-кишкованій непрохідності. Після хірургічного лікування спостерігалось деяке підвищення цього показника. При компенсованій обтураційній непрохідності він зростав на 17,6%, а при субкомпенсованій на 19,1%, проте далеко не досяаючи значень умовно-здорової групи пацієнтів (табл. 1).

Серотонін навпаки підвищувався в плазмі крові. До лікування його рівні були підвищені у1,94 рази (на 94%) і у 2,65 рази (на 165%) відповідно при компенсованій (ІІІ стадія) і субкомпенсованій (ІV стадія) обтураційній непрохідності. Після лікування серотонін знижувався на 51% і 65% у порівнянні з показниками до лікування.

Моноамінооксидаза тромбоцитів (МАО-В) була значно підвищена у хворих колоректальним раком як до лікування, так і після лікування хворих. При компенсованій стадії обтураційної непрохідності до лікування рівні її були підвищені у 1,5 рази (на 50%), а після хірургічного лікування у 1,28 рази (на 28%). Активність МАО при субкомпенсованій стадії непрохідності була підвищена у 1,79 рази (на 79,6%) до лікування, а після лікування у 1,33 рази (на 33%).

Дослідження показують, що хірургічне лікування хворих в деякій мірі приводить до позитивної динаміки показників, але вони залишаються вірогідно відмінними від аналогічних показників умовно-здорової групи спостереження. Таким чином, у хворих колоректальним раком спостерігається пригнічення активності дофамінергічної медіатороної

Таблиця 1

Вміст біогенних моноамінів у плазмі крові і активність тромбоцитарної моноамінооксидази у хворих КРР до і після хірургічного лікування

Показники	Група спостереження; М±m
	Умовно-здорові (n=23)	Компенсована обтураційна непрохідність (ІІІ стадія), n=30		Субкомпенсована обтураційна непрохідність (ІVстадія), n=27
		До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
Дофамін (мкмоль/л)	0,68±0,05	0,23±0,022*	0,35±0,016*	0,15±0,012*	0,28±0,019*
Серотонін (мкмоль/л)	0,37±0,02	0,72±0,06*	0,53±0,03*	0,98±0,08*	0,76±0,05*
МАО-В (нмоль/мг білку·хв)	0,54±004	0,81±0,07*	0,69±0,04*	0,97±0,09	0,72±0,06*

Примітка: *вірогідність показників, р<0,05.

системи на фоні активації серотонінергічної системи, що свідчить про дисфункцію дезамінування біогенних моноамінів та ерготропних і трофотропних метаболічних процесів. Аналіз результатів показує, що моніторинговим показником ефективності лікування може бути рівень серотоніну в плазмі крові, а показником ступеню тяжкості перебігу обтураційної товстокишкової непрохідності при КРР, рівень дофаміну.

Література:

1. Акопян А.А. Роль моноаминооксидазы в патологи толстой кишки / А.А.Акопян, М.В.Арутнян, А.М. Агавелян // Вопросы мед. химии. – 1994. – Т.40. – №6. – С. 54-57.

2. Акопян А.А. Моноаминооксидаза мозга при черепомозговой травме / А.А. Акопян, М.Ш. Промыслов // Вопросы мед. химии. – 1984. – Т.30. – №1. – С. 75-77.

3. Бурчинский С.Г. Моноаминооксидаза мозга и ее ингибиторы в геронтологи / С.Г. Бурчинский, С.М. Кузнецов // Вопросы мед. химии. – 1988. – №4. – С. 2-9.

4. Ашмарина И.П. Нейрохимия. / И.П. Ашмарина, П.В. Ступалова– М., 1996. – 427 с.

5. Горошинская И.А. Роль моноаминооксидазы в реакции организма на экстремльное воздействие. Диссертация на соискание ученой степени д.б.н. Ростов-на-Дону 1998. – 411 с.

6. Камышанская Н.С. Множественные формы МАО головного мозга крысы при экстремальной кататонии / Н.С. Камышанская, В.З. Горкин, Н.Н. Войтенко // Вопросы мед. химии. – 1990. – Т.36. – №5. – С. 32-34.

7. Горкин В.З. Система аминооксидаз: современные достижения в исследовании природы, функций и их нарушений / В.З. Горкин, Л.Н. Овчинникова // Вопросы мед. химии. – 1993. – Т. 39. – №4. – С. 2-10.

8. Горкин В.З Аминоксидазы и их значение в медицине/ Горкин В.З – М.: 1981. – 334с.

9. Горкин В.З. Современные достижения в исследованиях специфического ингибирования и природы МАО (обзор) / В.З. Горкин // Вопросы мед. химии. – 1982. – №2. – С. 2-9.

10. Типтон К.Ф. Ингибиторы МАО и прессорный ответ на пищевые амины / К.Ф. Типтон // Вопросы мед. химии. – 1997. – Т. 43. – №6. – С. 494-498.

11. Levitt P. Immunocytochemical demonstration of monoamine oxidase B in brain astrocytes and serotonergicnturons / P. Levitt, J.E. Pintar and X.O. Breakefield // Proc. Natl. Acad. Sci. – 1982. – №79. – Р. 6385-6389.

12. Рамсэй Р. Механистичиское исследования по МАО: значение для МАО-А и МАО-В в in situ / Р. Рамсэй // Вопросы мед. химии. – 1997. – Т.43. – №6. – С. 457-469.

13. Медведев А.Е. Окислительная модификация моноаминооксидаз / А.Е. Медведев, К.Ф. Типтон // Вопросы мед. химии. – 1997. – Т.43. – №6. – С. 417-418.

14. Волошина О.Н., Способ определения моноаминоксидазной активности тромбоцитов / О.Н. Волошина, Т.А. Москвитина // Лаб. дело. – 1985. – №5. – С. 289.

15. Стентон Г. Медико-биологическая статистика / Г. Стентон; [пер. с англ.] – М.: Практика, 1998. - 459 с.