Медицина/7. Клиническая медицина.

Щербина Р. О., проф. Панасенко О. І., проф. Книш Є. Г., Поліщук Н. М.

Запорізький державний медичний університет, Україна

Протимікробна та протигрибкова активність солей                                                   2-((4-R-3-(морфолінометилен)-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)тіо)ацетатних кислот

 

Не зважаючи на той факт, що сучасна медицина має у своєму розпорядженні великий арсенал лікарських засобів, проблема забезпечення населення якісною медикаментозною допомогою є досить актуальною. В даному контексті важливу роль відіграють S-похідні-1,2,4-тріазол-5-тіолу, маючи можливість до різноманітних модифікацій в поєднанні з широким спектром фармакологічних властивостей є обґрунтованою матрицею для пошуку нових біологічно активних речовин. Відповідно останнім звітам ВООЗ проблема стійкості мікроорганізмів до протимікробних лікарських засобів є однією з головних загроз у сучасному світі для здоров'я і життя людей. У зв'язку з постійним зростанням резистентності мікроорганізмів до антибіотиків, навіть незначні інфекції і травми можуть нести за собою важкі наслідки. Тому, в органічному синтезі питання створення нових протимікробних лікарських засобів набуває все більшої актуальності.

Метою нашої роботи є дослідження протимікробної та протигрибкової активності солей 2-((4-R-3-(морфолінометилен)-4H-1,2,4-тріазол-5-іл)тіо)ацетатних кислот (де, R-Н, СН3, С2Н5, С6Н5) з неорганічними (NaOH, KOH, NH4OH) та органічними (метиламін, діетиламін, моноетаноламін, піперидин, морфолін), які синтезовані на кафедрі токсикологічної та неорганічної хімії ЗДМУ.

Чутливість мікроорганізмів до синтезованих сполук визначали відповідно до методичних вказівок "Визначення чутливості мікроорганізмів до антибактеріальних препаратів" (затв. наказом №167 від 05.04.2007 р.) та методичних рекомендацій "Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів". При проведенні дослідження, з початкової концентрації речовини 1мг/мл, готували ряд дворазових серійних розведень сполук у бульйоні Мюллер-Хінтона в об’ємі 1 мл, після чого додавали у кожну пробірку по 0,1 мл мікробної суспензії (106 мікробних клітин/мл).

Мінімальна інгібуюча концентрація (МІК) визначалася за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією речовини. Мінімальна бактерицидна/фунгіцидна концентрація (МБцК/МФцК) визначалася за відсутністю росту на агарі після висіву в прозорих пробірках. В якості розчинникa сполук використовували диметилсульфоксид (99,80%).

При первинному скринінговому дослідженні синтезованих речовин застосовували еталонні тест-культури як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, які належать до різних за морфофізіологічними властивостями клінічно значимих груп збудників інфекційних захворювань. В якості стандартних тест-штамів застосовано Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomоnas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. Всі тест-штами отримано з бактеріологічної лабораторії Державної установи «Запорізький обласний лабораторний Центр державної санітарно-епідеміологічної служби України». В якості препарату порівняння протимікробної активності сполук застосовували розчин хлоргексидину 0,05% («Здоров'я», Україна). Додатково проведено контроль поживних середовищ та розчинника за допомогою загальноприйнятих методик.

Біологічні дослідження показали, що серед синтезованих речовин виявлені сполуки, сила протимікробної дії яких наближається, а в деяких випадках перевищує, еталон порівняння хлоргексидин. Встановлені деякі закономірності впливу структури синтезованих сполук на досліджуємо активність.

Систематичне вивчення фармакологічних показників, встановлення  закономірностей залежності «структура-дія» синтезованих речовин, дозволяє збільшити вірогідність синтезу нових біологічно активних сполук в ряду похідних 1,2,4-тріазолу.

Література:

1.                     Щербина Р. О. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних  2-(4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегіду : дис. … канд. фарм. наук / Р. О. Щербина. – Запоріжжя, 2014. – 231 с.

2.                     Синтез та протимікробна активність похідних 2-(4-R1-5-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегіду / Р. О. Щербина, Є. С. Пругло, С. М. Куліш [та ін.] // Materialy VII Miedzynarodowoj naukowi-praktyczney konferencji «Wyksztalcenie i nauka bez granic – 2011» – Przemysl, 2011. – P. 83–84.

3.                     Yang X.-D. Synthesis, crystal structure and fungicidal activity of 1-(4-chlorophenyl)-2-(5-((3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl)methyl)-4-phenyl-4H-1,2,4-triazol-3-ylthio)ethanone / Yang X.-D., Yu Y.-Y. // Struct Chem. – 2008. – Vol. 19. – P. 693–696.

4.                     Synthesis, in vitro cytotoxicity, and antibacterial studies of new asymmetric bis-1,2,4-triazoles / Rohit Singh, Gurubasavaraj V. Pujar,      Madhusudan N. Purohit [et al.] // Med. Chem. Res. – 2013. – Vol. 22, issue 5. – P. 2163–2173.

5.                     Synthesis and pharmacological evaluation of some novel 4-isopropyl thiazole-based sulfonyl derivatives as potent antimicrobial and antitubercular agents [Електронний ресурс] / G. V. Suresh Kumar, Y. Rajendra Prasad,  S. M. Chandrashekar // Med. Chem. Res. – 2013. – Режим доступу : http://link.springer.com/article/10.1007%2Fs00044-012-0431-1.

6.                     Synthesis and evaluation of 4-(substituted)-acetylamino-3-mercapto-5-(4-substituted) phenyl-1,2,4-triazole derivatives as antimicrobial agents /                  Neeraj Upmanyu, Sanjay Kumar, Pawan Porwal [et al.] // Med. Chem. Res. – 2012. – Vol. 21, issue 8. – P. 1967–1976.