Медицина/
4. Терапия
К.м.н. Гончарова Л. Н., д.м.н. Постнов* А. Ю., к.м.н. Тимошкина Е. И., к.м.н. Семенова С.
В., Кузовенкова О. Н.
ГОУВПО
«Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева»
*ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс Росмедтехнологий»
Полиморфизм генов
ренин-ангиотензиновой системы у больных артериальной гипертонией в Республике
Мордовия.
В настоящее
время артериальная гипертония (АГ)
является самой распространенной
сердечно–сосудистой патологией среди трудоспособного населения в
большинстве стран мира. (Оганов Р.Г., 2000). В Республике Мордовия в структуре
причин смертности АГ занимает одно из
лидирующих положений – 37,6%. В то же
время не всегда возможно выявить модифицируемые факторы риска развития АГ:
поведенческие, социальные или влияние окружающей среды. В связи с этим изучение генетических причин, ведущих к
развитию данного заболевания, имеет значительный
научный и практический интерес.
К генам -
кандидатам, структурный полиморфизм которых обсуждается, как предрасполагающий
фактор развития АГ относятся гены ренин-ангиотензиновой системы (РАС), что
подтверждается многочисленными исследованиями (Jeunemaitre X., 1992,
Schunkert H. et al.,
1994; Iwai, 1994). Описан ряд полиморфизмов гена ACE, один из них обусловлен присутствием (insertion) или
отсутствием (deletion) элемента Alu размером 287 пар оснований в интроне 16 (Soubrier F. et al.,
1988). Лица гомозиготные по
делеционному полиморфизму (DD) ACE , имеют более высокий плазменный уровень ACE , высокую активность превращения ангиотензина I в ангиотензин II и разрушения вазопротекторного пептида брадикинина (Danser A.H. et al., 1995). В связи с этим было высказано предположение,
что аллель D, у носителей
которого наблюдается повышенный уровень АСЕ, является фактором риска артериальной гипертензии
(Shunkert H., 1994). В некоторых исследованиях отрицается вклад I/D – полиморфизма
гена ACE в развитии АГ (Glavnik N., 2007).
Так же представляют
интерес рецепторы ангиотензина 1 типа (АТ2Р1), расположенные на эндотелии
сосудов и опосредующие все основные сердечно-сосудистые эффекты ангиотензина,
который является одним из самых мощных
вазоконстрикторов, что определяет его роль в патогенезе артериальной
гипертонии. Описано более 10 видов полиморфизма гена АТ2Р1. Наиболее часто
изучается полиморфизм мутации А1166С. Показана
ассоциация СС генотипа с артериальной гипертонией в китайской популяции
(Fan H.,
1998). В других работах наличие корреляции артериальной гипертонии с
полиморфизмом гена АТ2Р1 не подтверждались (Castellano M. 1996, Schmidt S 1997).
Таким образом, целью настоящего исследования явилось
изучение роли инсерционно-делеционного полиморфизма гена ACE и А1166С полиморфизма гена АТ2Р1 в развитии
АГ у лиц с установленным диагнозом АГ
мордовской (мокша, эрзя) и русской национальностей, проживающих на
территории Мордовии и являющихся
аборигенами данной местности в течение трех поколений.
Было обследовано 303
пациента с установленным диагнозом АГ и 100 добровольцев с нормальным уровнем
АД. Все пациенты прошли тщательное
медицинское обследование (сбор жалоб, анамнеза, физикальное обследование,
лабораторные методы исследования, ЭКГ в 12 стандартных отведениях,
эхокардиография (ЭхоКГ)). За артериальную гипертонию (АГ) принимали уровень
АД≥140/90 мм.рт.ст. (ВОЗ/МОАГ, 1999; ВНОК, 2001).
Все обследованные с учетом
цели исследования были разделены на три группы. В первую группу вошли больные
мордва- эрзя (n=101, средний возраст – 51,3±0,9
года) с продолжительностью АГ – 14,3±1,1 года. Вторую группу составили 100
пациентов мордва-мокша (средний возраст – 52,2±0,8 года, продолжительность АГ -
11,0±0,7 года). В третью группу вошли лица русской национальности с АГ (n=102, средний возраст – 51,1±1,1 года,
продолжительность АГ - 13,0±1,2 года). Пациенты также были достоверно
сопоставимы по уровню систолического (175,6±2,8– для I группы, 178,7±3,0 мм рт. ст. для II группы и 168,4±2,3 мм рт. ст. для III группы) и диастолического (104,1±1,4, 106,7±1,4 и 99,9±1,3 мм рт. ст.)
артериального давления.
Молекулярно-генетические исследования проводились в лаборатории
молекулярной генетики РКНПК им. А.Л. Мясникова.
Статистическая
обработка результатов выполнялась с использованием стандартного пакета программ
прикладного статистического анализа “Statistica for Windows 6.0” (StatSoft).
Для оценки достоверности различий полученных результатов при нормальном
распределении использовался критерий t -
Стьюдента и тест Уитни-Манна при ассиметричном распределении. В качестве
критерия согласия при проверке гипотез о распределениях качественных признаков
в группах определялся критерий χ2. Вероятность того, что
статистические выборки отличались друг от друга, существовала при р< 0,05.
Результаты исследования.
Распределение генотипов и
частоты аллелей инсерционно-делеционного полиморфизма гена ACE у лиц эрзянской, мокшанской и русской национальностей
приведены в таблице 1.
Таблица 1.
Распределение генотипов гена АСЕ у пациентов с АГ в зависимости от национальной
принадлежности.
|
Национальность |
II% |
ID% |
DD% |
Ал. I % |
Ал. D % |
|
Эрзя |
33,3 |
44,9 * |
21,8 * |
56, 5 |
43,5 |
|
Мокша |
25 |
42,5 |
32,5 |
46,3 |
53,7 |
|
Русские |
33,3 |
43,3* |
23,4* |
55,0 |
45,0 |
*p< 0,05
Как видно из представленной таблицы у пациентов с АГ относительно национальности,
без учета половой принадлежности, было получено, что у лиц с АГ эрзянской и
русской национальности достоверно преобладает частота встречаемости
гетерозиготного генотипа ID.
В то же время, сравнивая
результаты распределения частот
генотипов гена ACE у пациентов с АГ в зависимости
от пола было выявлено, что у мужчин мокшанской национальности достоверно
преобладает неблагоприятный генотип DD. У
мужчин, относящихся к эрзянской и русской национальности достоверно чаще
встречается промежуточный генотип ID гена АСЕ. Анализируя полиморфизм гена АСЕ
среди больных АГ женского пола было получено, что у женщин мордовской (эрзя и
мокша) национальности, достоверно преобладает
частота встречаемости промежуточного, гетерозиготного генотипа ID, тогда
как у женщин с АГ русской национальности данной закономерности не выявлено
(таблица 2).
Таблица 2. Распределение генотипов гена АСЕ у больных
артериальной гипертонией, в зависимости от пола и национальности
|
Национальность |
Пол |
II % |
ID % |
DD % |
Ал. I % |
Ал. D % |
|
Эрзя |
жен |
34,2 |
41,5 |
24,2 |
55,8 |
44,2 |
|
муж |
32,0 |
52,0 |
16,0 |
60,0 |
40,0 |
|
|
Мокша |
жен |
20,0 |
56,7 |
23,3 |
56,7 |
43,3 |
|
муж |
40,0 |
- |
60,0* |
40,0 |
60,0 |
|
|
Русские |
жен |
30,0 |
43,3 |
26,7 |
51,7 |
48,3 |
|
муж |
40,0 |
43,3 |
16,7 |
63,3 |
36,7 |
*p< 0,05
При сравнении частоты
встречаемости генотипов гена АСЕ относительно национальной принадлежности было
выявлено, что мужчины мокшанской национальности достоверно чаще имеют
неблагоприятный генотип DD гена АСЕ,
относительно мужчин, страдающих АГ, эрзянской и русской национальности, а у женщин
с АГ мокшанской этнической группы достоверно чаще встречается
промежуточный генотип ID, по сравнению
с женщинами - пациентами с АГ эрзянской
и русской национальности.
Также был проведен анализ
встречаемости генотипов гена АСЕ среди добровольцев с нормальным уровнем АД с
учетом национальности и пола. У здоровых мужчин и женщин эрзянской
национальности, у мокшанских и русских женщин с нормальным уровнем АД
распределение генотипов гена АСЕ носит равномерный характер. У мужчин русской национальности с нормальным
уровнем АД достоверно чаще (p<0,05), а у
мужчин мокшанской национальности в 100% случаев был выявлен промежуточный генотип ID.
Следующим этапом было
изучение распределения генотипов полиморфных маркеров гена АТ2R1 как у пациентов с АГ, так и в группах контроля, в
зависимости от национальной принадлежности и пола.
При анализе полиморфизма
гена АТ2R1 относительно национальной принадлежности, а также
при распределении по полу у пациентов с АГ
было выявлено достоверное преобладание благоприятного генотипа АА
(таблица 3).
При сравнении
распределения генотипов гена АТ2R1 у пациентов с
повышенным уровнем АД относительно национальности и пола, было получено
достоверное преобладание независимо от национальной принадлежности и пола
носительство благоприятного генотипа АА. Необходимо отметить, что среди мужчин
русской национальности не выявлено носителей генотипа СС..
Таблица 3. Распределение генотипов гена АТ2R1 у пациентов с АГ относительно национальной
принадлежности и пола
|
Национальность |
Пол |
АА% |
АС% |
СС% |
Ал. А % |
Ал. С % |
|
Эрзя |
жен |
61,8* |
30,9 |
7,3 |
80,1 |
19,9 |
|
|
муж |
70,8* |
25,0 |
4,2 |
85 |
15 |
|
Мокша |
жен |
61,4* |
37,3 |
1,3 |
77,2 |
12,8 |
|
|
муж |
73,3* |
23,3 |
3,4 |
83,3 |
16,7 |
|
Русские |
жен |
68,4* |
29,0 |
2,6 |
82,9 |
17,1 |
|
|
муж |
82,1* |
17,9 |
- |
91,1 |
8,9 |
*p<0,05
Анализируя распределение
генотипов гена АТ2R1 у лиц с нормальным уровнем АД относительно национальной
принадлежности и пола также, как у
пациентов с АГ было выявлено достоверное преобладание генотипа АА во всех трех
группах
Таким
образом, при изучении полиморфизма гена
АСЕ было выявлено, что мужчины мокшанской национальности как с повышенным, так
и с нормальным уровнем АД имеют достоверно чаще неблагоприятные генотипы гена
АСЕ (DD - 60% и ID -100%
соответственно). При анализе распределения генотипов гена АТ2R1
независимо от национальной и половой
принадлежности, а также от уровня АД достоверно преобладает
благоприятный генотип АА.
Литература
1. Оганов Р.Г., Масленникова
Г.Я. Сердечно-сосудистые заболевания в Российской Федерации во второй половине XX столетия: тенденции, возможные причины, перспективы.
Кардиология 2000; 40 (4); 4-8.
2.Castellano M. Angiotensin II type 1 receptor A/C 1166 polymorphism.
Rela
tionships
with blood pressure and cardiovascular structure / M. Castellano, M.
Muiesan, M. Beschi et al. // Hypertension. -
1996. - Vol. 28, № 6. - P. 1076-
1080.
3.
Jeunemaitre X., Lifton R. P., Hunt S. С et al. Absence of linkage
between the angiotensin converting enzyme locus and human essential
hypertension. Nature Genet 1992; 1; 72-5.
4. Iwai N., Ohmichi N., Nakamura Y., Kinoshita M. DD-genotype of
angiotensin-converting-enzyme gene is risk factor for left ventricular
hypertrophy. Circulation 1994; 90:2622-2628.
5. Fan H, Li S., Gu W et al. Association between
angiotensin II type 1 receptor gene and human essential hypertension. Chung Him I Hsueh I 2 Chuan
Hsueh Tsa Chin. - 1998. -Vol. 15, № 2. -P.101-103.
6. Rigat В., Hubert С., Alhenc-Gelas F
et al. An insertion/deletion polymorphism in the angiotensin I-converting
enzyme gene accounting for half the variance of serum enzyme levels. Clin Invest 1990; 86;
1343-46.
7.Schmidt S, Beige. J, Walla-Friedel M et al. A polymorphism in the gene for the angiotensin
II type I receptor is not associated with hypertension. J.
Hypertens.-1997.-Vol. 15,№ 12, Pt. l.-P. 1385-1388.
8. Schunkert H., Hense H.-W., Holmer S. R et al. Association between
a deletion polymorphism of the
angiotensin-converting-enzyme gene and left ventricular hypertrophy. New Eng J
Med 1994; 330;1634-8.
9. Soubrier F, Alhenc-Gelas F, Hubert C, Allegrini J, John M, Tregear G, Corvol P. Two putative active centers in
human angiotensin I-converting enzyme revealed by molecular cloning.
Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1988; V.85.P.9386-9390.
10. Danser AH, Schalekamp MA, Bax WA, van den
Brink AM, Saxena PR, Riegger GA, Schunkert H. Angiotensin-converting enzyme in
the human heart. Effect of the deletion/insertion polymorphism. Circulation
1995; 92: 1387–8.
11. Glavnik N, Petrovic D. M235T polymorphism of the
angiotensinogen gene and insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-1
converting enzyme gene in essential arterial hypertension in Caucasians. Folia
Biol (Praha) 2007; 53(2):69-70.