Д

Д. х. н. професор Братенко М. К., к.х.н. Панасенко Н. В.

Буковинський державний медичний університет.

58000, м. Чернівці, пл. Театральна 2, Україна.

ПІРАЗОЛОВМІСНІ 1,3-БЕНЗОТІАЗИН-4-ОНИ

Розроблено метод синтезу 2-(піразол-4-іл)-2,3-дигідро-4Н-1,3-бензотіазин-4-онів, який грунтується на реакції циклоконденсації N- алкіл(арил) 1,3-дизаміщених 4-піразолілімінів із тіосаліциловою кислотою при довготривалому кип’ятінні в толуолі.

Ключові слова: 4- піразоліліміни, тіосаліцилова кислота, 2-(піразол-4-іл)-2,3-дигідро-4Н-1,3-бензотіазин-4-они, циклоконденсація

3,4-Дигідро-1,3-бензотіазин-4-они належать до біциклічних систем із вираженим комплексом біологічної дії. Серед них виявлені селективні інгібітори циклооксигенази другого типу (СОХ-2) [1], локальні анестетики [2], імунопотенціюючі [3], антимурацидні [4], антималярійні [5] та бактерицидні [6, 7] агенти. Саме тому впродовж останніх років не втрачає своєї актуальності проблема хімічної модифікації частково гідрованого бензотіазинового скафолда різноманітними фрагментами. Відомі на сьогодні представники цього типу сполук, зазвичай містять у положенні 2 тіазинолінового циклу аліфатичні та ароматичні замісники. Їх гетерилвмісні аналоги обмежуються прикладами 2-хінолініл- [6] та 2-індоліл- [7] 2,3-дигідробензотіазин-4-онів. У силу цього для одержання нових потенційно біоактивних речовин, предметом нашого дослідження стали сполуки бензотіазинового ряду, в яких у положенні 2 циклу «вмонтовані» фармакофорні піразолільні структурні елементи [8].

З урахуванням літературних даних [4, 6, 7] поставлена задача розв’язувалася шляхом формування 2,3-дигідробензотіазинової системи за рахунок циклоконденсації 4-піразолілімінів (І а-ж) із тіосаліциловою кислотою. Установлено, що нагрівання вказаних реагентів у киплячому толуолі впродовж 10 год призводить до утворення 2-(4-піразоліл)-2,3-дигідро-4Н-бензотіазин-4-онів (ІІІ а-ж) із виходами 39-73 %. Зауважимо, що використання з цією метою трикомпонентної однореакторної реакції відповідних 4-формілпіразолів, аліфатичних амінів і тіосаліцилової кислоти (пор. [1]) менш ефективне, оскільки виходи продуктів при цьому зменшуються на

20-30 %.

Відносно довгий інтервал перебігу процесу порівняно з імінами ароматичних альдегідів [7], очевидно, пов’язаний зі стеричними перешкодами в імінопохідних (І а-ж), обумовленими впливом об’ємних ароматичних замісників у положенні 3 піразольного ядра.

Найвірогідніше, що подібно до конденсації за участю 3-меркаптопропанової кислоти [9], реакція реалізується за схемою первинного утворення проміжних продуктів тіоамінального типу (А), подальша дегідратація яких призводить до замикання циклу й утворення цільових сполук (ІІІ а-ж).

І, ІІІ, R=Ме, Ar=Ph (а), 4-ClC₆H₄(б), 4-BrC₆H₄(в), 4-MeOC₆H₄ (г), 3,4-(MeO)₂C₆H₃ (д), 2-тіє-ніл (е); R=PhCH₂, Ar=Ph (є); R=4-ClC₆H₄CH₂, Ar=Ph (ж)

Індивідуальність та склад синтезованих піразолілбензотіазинів (ІІІ а-ж) підтверджені даними елементного аналізу та хроматомас-спектрів (табл. 1), а структура – результатами вимірів ІЧ- та ЯМР ¹Н спектрів (табл. 2). В останніх найвагоміша доказова база - це наявність синглетів СН-протонів у положення 2 дигідротіазинового циклу в діапазоні 6.41-6.61 м.ч.

Експериментальна частина

ІЧ-спектри сполук у таблетках КВr записані на прикладі UR-20. Спектри ЯМР ¹Н виміряні на прикладі Bruker Avance DRX (500.13 МГц), внутрішній стандарт – ТМС. Хроматомас-спектри одержані на приладі PE SCXAPI 150 EX, детектори UV (250 нм) та ELSOJ.

3-Заміщені 2-[3-арилтієніл-1-феніл-1Н-піразол-4-іл]-2,3-дигідро-4Н-1,3-бензотіазин-4-они (ІІІ а-ж)

Суміш 0.003 моль 4-піразоліліміну (І а-ж) та 0,318 г (0,003 моль) тіосаліцилової кислоти (ІІ) кип’ятили впродовж 10 год у 10 мл безводного толуолу. Розчинник випарювали, залишок кристалізували з етанолу.

Висновки

Розроблено спосіб синтезу 2-(піразоліл-4-іл)-2,3-дигідро-4Н-1,3-бензотіазин-4-онів, який базується на циклоконденсації 4-піразолілімінів з тіосаліциловою кислотою в киплячому толуолі.

Таблиця 1

Характеристики сполук ІІІ а-ж

Сполука	Формула	[М+1]⁺	Знайдено, % Вирахувано			Т_топл ºС_.	Вихід, %
Сполука	Формула	[М+1]⁺	C	H	N	Т_топл ºС_.	Вихід, %
ІІІ а	C₂₄H₁₉N₃OS	398	72.28 72.52	4.93 4.82	10.35 10.57	143-145	57
ІІІ б	C₂₄H₁₈ClN₃OS	432	66.44 66.74	4.32 4.20	9.97 9.73	196-198	68
ІІІ в	C₂₄H₁₈BrN₃OS	477	60.30 60.51	3.93 3.81	8.64 8.82	273-275	41
ІІІ г	C₂₅H₂₁N₃O₂S	428	70.06 70.24	5.04 4.95	9.94 9.83	187-189	52
ІІІ д	C₂₆H₂₃N₃O₃S	458	68.53 68.25	5.18 5.07	9.01 9.18	137-139	73
ІІІ е	C₂₂H₁₇N₃OS₂	404	65.76 65.48	4.17 4.25	10.54 10.41	197-199	39
ІІІ є	C₃₀H₂₃N₃OS	474	76.34 76.08	4.99 4.90	8.71 8.87	181-183	73
ІІІ ж	C₃₀H₂₂ClN₃OS	509	71.23 70.93	4.25 4.36	8.46 8.27	209-211	68

Таблиця 2

Спектри ІЧ та ЯМР ¹Н сполук ІІІ а-ж

Сполука	ІЧ спектр, ν, cм^-1 С=О	Спектри ЯМР¹Н, δ. м.ч.( J, Гц)
ІІІ а	1665	3.34 с (3Н, CH₃), 6.53 с (1H, Н²_{бензотіазин}), 7.16-8.06 м (15Н, 14Н_аром+ Н⁵_{піразол})
ІІІ б	1660	3.30 с (3Н, CH₃), 6.61 с (1H, Н²_{бензотіазин}), 7.18-8.11 м (14Н, 13Н_аром+ Н⁵_{піразол})
ІІІ в	1660	3.26 с (3Н, CH₃), 6.58 с (1H, Н²_{бензотіазин}), 7.14-8.08 м (14Н, 13Н_аром+ Н⁵_{піразол})
ІІІ г	1665	3.24 с (3Н, CH₃), 3.84 с (3Н, CH₃), 6.49 с (1H, Н²_{бензотіазин}), 7.08-8.12 м (14Н, 13Н_аром+ Н⁵_{піразол})
ІІІ д	1665	3.23 с (3Н, CH₃), 3.84 с (3Н, CH₃), 3.86 с (3Н, CH₃), 6.47 с (1H, Н²_{бензотіазину}), 7.07-8.04 м (13Н, 12Н_аром+1Н⁵_{піразол})
ІІІ е	1665	3.21 с (3Н, CH₃), 6.52 с (1Н, Н²_{бензотіазин}), 7.22-8.10 м (13Н, 12Н_аром+Н⁵_{піразол})
ІІІ є	1616	4.62 д (1Н, CH_А, J 14.8 Гц), 5.26 д (1Н, CH_В, J 14.8 Гц), 6.41 с (1H, Н²_{бензотіазин}), 7.19-8.13 м (20Н, 19Н_аром+1Н⁵_{піразол})
ІІІ ж	1660	4.63 д (1Н, CH_А, J 15.2 Гц), 5.20 д (1Н, CH_В, J 15.2 Гц), 6.47 с (1H, Н²_{бензотіазин}), 7.19-8.08 м (19Н, 18Н_аром+1Н⁵_{піразол})

Список літератури

1. Zarghia A. Design and synthesis of new 1,3-benzthiazinan-4-one derivatives as selective cyclooxygenase (COX-2) inhibitors / A. Zarghia, T. Zebardasta, B. Daraieb [et.al.] // Bioorg. Med. Chem. - 2009. - Vol. 17, № 15. - P. 5369-5373.

2. Pat. WO 2004013111(A1). 2-Substituted bicyclic benzoheterocyclic compounds and their use as sodium channel blockers / D. J. Kyle, Q.Sun, S. F. Victory. applicant Euro Celtique Sa. - № 023791. filed. 30.07.2003; publ. 12.02.2004. http:// espacenet.com.

3. Lia X. Synthesis and biological activity of bi/tricyclic azasugars fused thiazolidin-4-one and thiazinan-4-one by microwave-assisted tandem Staudinger/aza-Wittig/cyclization / X. Lia, Z. Qina, T. Yanga, [et.al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. -2012. - Vol. 22, № 8. - P. 2712-2716.

4. Krapcho J. Syntheses and pharmacological activity of compounds related to the antidepressant, 5-(2-dimethylamino-ethyl)-2,3-di-hydro-2-phenyl-1,5-benzothiazepin-4(5H)-one (thiazesim). III / J. Krapcho, C. F. Turk, J. J. Piala [et.al.] // J. Med. Chem. -1968. - Vol. 11, № 2 - P. 361-364.

5. Mei Z.-W. Synthesis and in Vitro Antimalarial Testing of Neocryptolepines: SAR Study for Improved Activity by Introduction and Modifications of Side Chains at C2 and C11 on Indolo[2,3-b]quinolines / Z.-W. Mei, L. Wang, W.-J. Lu [et.al.] // J. Med. Chem. - 2013. - Vol. 56, № 4. - P. 1431-1442.

6. Mohamed E. A. Synthesis and biological activity of some 3-heterocyclyc-4-hydroxy-6-methyl-2(1H)- quinolones / E. A. Mohamed, M. M. Ismail, Y. Garb [et.al.] // Ind. J. Chem. B -1995. - Vol. 34, № 1. - P. 21-26.

7. Kamel M. M. Synthesis, antitumor activity and molecular docking study of novel Sulfonamide-Schiff's bases, thiazolidinones, benzothiazinones and their C-nucleoside derivatives / M. M. Kamel, H. I. Ali, M. M. Anwar [ et al.] // Eur. J. Med. Chem. - 2010. - Vol. 45, № 2- P. 572-580

8. Vovk М.V. 4-Funktsiоnalnozamishchеnі pіrаzоly. / М. V. Vovk, М. К. Brаtеnkо, V. О. Chоrnоus - Chernivtsi.: Prut, 2008.- 285 s.

9. Surrey A. R. Central Nervous System Depressants. The Preparation of Some 2-Aryl-4-metathiazanones / A. R. Surrey, W. G. Webb, R. M. Gesler [ et al.] // J. Am. Chem. Soc.- 1958.-Vol. 80, № 7. - P. 3469-3471.