Химия и химические технологии/6. Органическая химия

Ст. викл. Леденёва О.П.

Учебно-научный профессионально-педагогический институт

Украинской инженерно-педагогической академии, Украина

Гидрохлорирование незамещенных в хиноидном ядре

N-ацил-1,4-бензохинониминов

4-Амино-N-ацетилфенол (парацетамол) является эффективным обезболивающим средством, а продукт его окисления N-ацетил-1,4-бензохинонимин является промежуточным соединением в цепочке превращений, обусловливающих гепатотоксичность парацетамола [1].

4-Амино-N-ароилфенолы являются аналогами парацетамола, на их основе также ведется поиск лекарственных препаратов [2]. В результате окисления данных соединений образуются N-ароил-1,4-бензохинонимины.

Ранее было высказано предположение, что гидрохлорирование незамещенных в хиноидном ядре N-ацил-1,4-бензохинониминов может протекать как по схеме 1,4-присоединения, так и 6,3-присоединения [3]. В связи с этим целью настоящей работы является определение направления присоединения атома хлора при гидрохлорировании N-ацил-1,4-бензохинониминов.

Гидрохлорирование проводили пропусканием газообразного хлороводорода через раствор хинониминов (IIа–е) в хлороформе (схема 1).

(1)

X = Me (a),4-MeOC₆H₄ (б), 4-СН₃С₆Н₄ (в), С₆Н₅ (г), 4-СlС₆Н₄ (д), 4-NO₂С₆Н₄ (e).

Продукты гидрохлорирования анализировали с помощью ЯМР-спектроскопии без какой-либо дополнительной очистки. Для точной идентификации продуктов встречным синтезом в результате реакции 4-амино-2-хлорфенола (V) и 4-амино-3-хлорфенола (VI) с ацетил(ароил)-хлоридами были получены 4-амино-N-ацетил(ароил)-2-хлорфенолы (IIIа–е) и 4-амино-N-ацетил(ароил)-3-хлорфенолы (IVа–е).

Анализ спектров ЯМР ¹Н продуктов гидрохлорирования показал, что образуются только 4-амино-N-ацетил(ароил)-2-хлорфенолы (IIIа–е), продукты 6,3-присоединения – аминофенолы (IVа–е) обнаружены не были, но реакционные смеси содержали примеси восстановленных форм исходных хинонмоноиминов – аминофенолы (Iа–е) и продукты гидролиза.

С целью исследования механизма гидрохлорирования N-ацил-1,4-бензохинониминов (IIа–е) были выполнены квантово-химические расчеты. Для хинониминов (IIа, г) методом DFT (B3LYP) с использованием базисного набора 6-31+G(d) были выполнены оптимизации по всем геометрическим параметрам исходных хинонмоноиминов и возможных переходных состояний, которые могут образовываться при гидрохлорировании.

На первом этапе гидрохлорирования происходит протонирование N-ацил-1,4-бензохинониминов (IIа–е) по атому азота, т.к. является более выгодным, чем по атому кислорода (схема 2).

(2)

Энергия протонированной формы (А) хинонимина (IIа) составляет -514,58628, (IIг) – -706,34282 ат.ед., протонированной формы (Б) хинонимина (IIа) – -514,57866, (IIг) – -706,32120 ат.ед. То есть энергия переходного состояния (А) хинонимина (IIа) меньше энергии протонированной формы по атому кислорода (Б) на 20 кДж/моль, а хинонимина (IIг) – на 56,8 кДж/моль.

На втором этапе к промежуточному катиону (А) присоединяется анион хлора. Согласно расчетам энергии возможных переходных структур (В, Г, Д, Е) составили: (В) – -975,06881, (Г) – -975,06827, (Д) – -975,01035, (Е) – -974,98688 ат.ед. (Х=Ме) и (В) – -1166,81199, (Г) – -1166,81139, (Д) – -1166,75576, (Е) – -1166,73110 ат.ед. (Х=Ph). То есть более выгодными являются структуры (В, Г), энергия которых является практически одинаковой, в то время как энергия структуры (Д) больше энергии структуры (Г) на 152,1 кДж/моль (Х=Ме), 140,6 кДж/моль (Х=Ph), а энергия структуры (Е) превышает энергию структуры (В) на 215,1 кДж/моль (Х=Ме), 212,4 кДж/моль (Х=Ph).

Таким образом, при гидрохлорировании N-ацил-1,4-бензохинониминов вначале происходит протонирование более основного атома азота, а затем присоединение аниона хлора в орто-положение к карбонильному атому углерода. Присоединение аниона хлора в орто-положение к иминному атому углерода является энергетически невыгодным, поэтому при гидрохлорировании N-ацил-1,4-бензохинониминов образуются только продукты 1,4-присоединения.

Литература:

1. Mechanisms of N-acetyl-p-benzoquinone imine cytotoxicity / E. Albano, M. Rundgren, P. J. Harvison [et al.] // Molecular Pharmacology. –1985. – Vol. 28. – P. 306–311.

2. Toward optimization of the linker substructure common to transthyretin amyloidogenesis inhibitors using biochemical and structural studies / S. M. Johnson, S. Connelly, I. A. Wilson [et al.] // Journal of Medicinal Chemistry. – 2008. – Vol. 51, № 20. – P. 6348–6358.

3. Авдеенко А.П. Гидрохлорирование и гидробромирование N-(N-арилсульфониларилимидоил)-1,4-бензохинониминов / А. П. Авдеенко, И. Л. Марченко, С. А. Коновалова // Журнал органической химии.– 2001. – Т. 37. – Вып. 1. – Вып.1. – С. 82–92.