КЛІНІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ МЕЛАТОНІНУ В СИРОВАТЦІ КРОВІ ХВОРИХ НА КОЛОРЕКТАЛЬНИЙ РАК З УСКЛАДНЕНОЮ ТОВСТОКИШКОВОЮ НЕПРОХІДНІСТЮ

Моісеєнко А.С.

ДУ «Інститут загальної і невідкладної хірургії НАМН України

імені В.Т. Зайцева»

Вступ

В останні роки підвищений інтерес до мелатоніну виник в результаті досліджень його ролі в розвитку онкологічних захворювань. Сприймаючи до уваги ту важливу роль, яку відіграє даний гормон в забезпеченні інтегративної функції епіфіза з‘являється все більше робіт, присвячених безпосередній участі мелатоніну в пухлинному рості. За допомогою морфологічних і гістохімічних методів вдалося виявити зниження функціональної активності паренхими епіфізу у онкологічних хворих. Важко зробити однозначний висновок про роль епіфіза в рості пухлин, тим більше, що швидкість і рівень синтезу мелатоніну в організмі може, до того ж, визначатися і функціональною активністю інших мелатонінпродукуючих клітин, як то: клітини ШКТ. Враховуючи, що швидкість росту клітин залежить від балансу двох протилежно спрямованих процесів: поділу клітин і апоптозу, то роль мелатоніну, здатного пригнічувати клітинну проліферацію в розвитку пухлини безсумнівна [1].

Ряд дослідників відмічають пригнічення нічного піку екскреції мелатоніну при гормональнозалежних пухлинах – рака тіла матки, яєчників, передстатевої залози [2]. Існує гіпотеза, згідно якої розвитку рака молочної залози у жінок спонукає зниження функції епіфізу. Гіпофункція епіфізу проявляється недостатньою секрецією мелатоніну, який в нормі пригнічує продукцію естрогенів. Виникаючий при цьому надлишок естрогенів і сприяє утворенню рака молочної залози. [3]. Природа речовин, відповідальних за антиканцерогенну дію епіфіза, а також механізм їх дії поки що не розшифровані. Установлено виражену гальмівну дію мелатоніну на клітинний поділ пухлин: знижуючи рівень гормона росту в гіпофізі і в крові, рівні глюкози, холестерину, неестерифікованих жирних кислот в крові [2, 4]. Антионкогенна дія мелатоніну не обмежується пригніченням секреції гормонів з проліферативними ефектами. До їх числа можна також віднести опосередковані через імунну систему онкостатичний вплив мелатоніну. Так, при емоційному і психічному стресі розвивається депресія імунної системи під впливом глюкокортикоїдів. Мелатонін блокує її розвиток через пригнічення секреції стероїдів. Окрім цього, він активує Т-хелпери, підвищує секрецію імунокомпетентними клітинами цитокінів-онкостатинів типу TGF_α або TGF_β. В меланомі гормон пригнічує рост клітин і синхронізує афінність клітин до інших онкостатиків. Прямий онкостатичний ефект мелатоніну пов'язаний із гальмуванням переходу від G₀/G₁ стадій клітинного циклу до S-стадії. Це як раз ті стадії, проходження які прискорюються стероїдами, факторами росту і рядом гормонів гіпофізу. Участь мелатоніну в регуляції функції імунної системи проявляються також в пригніченні гормоном первинних проявів захворювання ВІЛ через блок синтезу β-ендорфіну в тимусі і лей-енкефаліну в селезінці. Значна частина робіт присвячена вивченню впливу мелатоніну на виникнення і розвиток експериментальних пухлин [5]. За даними деяких авторів, мелатонін здатний як стимулювати, так і пригнічувати розвиток пухлин [5, 6]. Є дані, що великі дози мелатоніну можуть викликати розвиток новоутворень у мишей, або стимулювати ріст деяких пухлин [1, 3]. В деяких роботах показано, що введення мелатоніну хворим раком молочної залози, матки, передстатевої залози додатково до традиційного лікування значно покращувало його результати [7, 8]. Аналіз свідчить, що подальше вивчення ролі мелатоніну в механізмах розвитку канцерогенезу є важливою і актуальною медико-біологічною проблемою.

Мета роботи полягала у визначенні клінічного значення вмісту мелатоніну в сироватці крові хворих на колоректальний рак з ускладненою товстокишковою непрохідністю.

Матеріали та методи дослідження.

В роботі було досліджено стан симпато-адреналової системи у хворих колоректальним раком з обтураційною товстокишковою непрохідністю, що перебували на лікуванні в Обласному онкологічному центрі м. Харкова з 2008 по 2013 рік. Більшість хворих від загальної кількості пацієнтів, мали середній вік (95%) 68,5± 7,9 років. Всі хворі були розподілені на дві клінічні групи: перша група – це хворі з компенсованою обтураційною непрохідністю – ІІІ стадія (16 чоловік і 14 жінок); друга група включала хворих на субкомпенсовану обтураційну непрохідність – ІV стадія (15 чоловіків і 12 жінок). Група порівняння складали умовно-здорові пацієнти без онкопатології, аналогічної статі і віку (23 особи, 12 чоловіків і 11 жінок). За гістологічною будовою найчастіше зустрічались помірнодиференційовані аденокарциноми 57,54%, високодиференційовані спостерігались у 22,64%, потім низькодиференційовані – у 3,77%. У наших дослідженнях визначалась екскреція головного метаболіту мелатоніну: 6-сульфатоксимелатоніну (6-СОМ) в добовій сечі флуориметричним методом. Його добова екскреція вірогідно віддзеркалює продукцію мелатоніну [9, 10]. Виявлена дуже тісна кореляція між рівнем мелатоніну в плазмі крові і рівнем 6-СОМ в плазмі і сечі. Дуже незначна частина мелатоніну (5-10%) екскретується в незмінному стані [4]. Так, як в нормі у чоловіків і жінок вміст 6-СОМ у сечі різні, то нами використовувались окремі контрольні групи із чоловіків і жінок. Статистична обробка результатів здійснювалась за допомогою методів варіаційної статистики з використанням критерія Стьюдента-Фішера [11].

Результати дослідження та їх обговорення.

Результати досліджень мелатоніну у сироватці крові умовно-здорових людей виявили невірогідно підвищений його вміст у чоловіків у порівнянні з жінками. Аналіз вмісту у чоловіків мелатоніну у сироватки крові при компенсованій і субкомпенсованій непрохідності був знижений до хірургічного лікування на 57,6% і 62,5%, відповідно. Після лікування спостерігалось незначне підвищення його рівнів, у группі з компенсованою непрохідністю на 22%, а при субкомпенсованій – на 12%. Дуже близька спостерігалась динаміка мелатоніну і у жінок. При компенсованій і субкомпенсованій непрохідності рівні мелатоніну знижувались до лікування на 63% і 66,4%. Після хірургічного втручання вміст мелатоніну у сироватці крові аналогічних груп спостереження підвищувався на 20,9% і 10,2%. В усіх випадках рівень мелатоніну навіть після хірургічного лікування залишався зниженим більше, ніж на 100%, як у чоловіків, так і у жінок (табл. 1).

Таблиця 1

Рівень мелатоніну у сироватці крові хворих на КРР з обтураційною товстокишковою непрохідністю

Група спостереження, М±m (кг/мл)
Умовно здорові пацієнти	Компенсована обтураційна непрохідність, ІІІ-стадія хвороби		Субкомпенсована обтураційна непрохідність, ІV-стадія хвороби
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
Чоловіки (n=12) 39,42±2,68	(n=16) 16,72±1,25	(n=16) 25,34±1,88	(n=15) 14,81±1,20	(n=15) 19,52±1,63
Жінки (n=11) 37,53±2,75	(n=14) 13,86±1,34	(n=14) 21,72±1,56	(n=12) 12,63±1,10	(n=12) 16,45±1,38

Примітка: різниця вірогідна, р<0,05.

Дослідження мелатоніну в сечі хворих чоловіків на КРР з обтураційною товстокишковою непрохідністю виявили зменшення цього показника при компенсованій і субкомпенсованій стадії до лікування на 47,1%і 66,9%. Після лікування вміст мелатоніну був зменшений при компенсованій стадії на 42,7% і субкомпенсованій – на 67,6%. Після лікування у жінок при відповідних стадіях мелатонін зростав на 4,5% і 20,4% (табл. 2), проте рівні цього гормону залишались вірогідно зниженними у порівнянні з групою умовно здорових пацієнтів. Дослідження свідчать, що при хірургічному лікуванні як у чоловіків, так і у жінок відмічається тенденція до нормалізації обміну мелатоніну. В усіх випадках рівень мелатоніну у сироватці крові залишався зниженим після лікування у 2,01 і 2,28 рази, а в сечі він був зниженим відповідно для чоловіків і жінок у 1,48 і 1,89 рази.

Таблиця 2

Вміст мелатоніну у сечі хворих на КРР з обтураційною товстокишковою непрохідністю

Група спостереження, М±m (нмоль/мл)
Умовно-здорові пацієнти	Компенсована обтураційна непрохідність, ІІІ-стадія хвороби		Субкомпенсована обтураційна непрохідність, ІV-стадія хвороби
	До лікування	Після лікування	До лікування	Після лікування
Чоловіки (n=12) 12,99±0,89	(n=16) 6,84±0,57	(n=16) 7,32±0,68	(n=15) 4,28±0,53	(n=15) 8,72±0,46
Жінки (n=11) 8,45±0,76	(n=14) 4,85±0,56	(n=14) 5,23±0,62	(n=12) 2,74±0,34	(n=12) 4,47±0,53

Примітка: різниця вірогідна, р<0,05.

Результати досліджень вказують , що тенденція до нормалізації мелатоніну при КРР як у чоловіків, так і у жінок практично не вдрізняється між собою. Деякі автори припускають, що видалення пухлини може призвести до відновлення нормального рівня мелатоніну і його екскреції [2, 3, 4]. Порівнюючи рівні екскреції мелатоніну із сечею, слід зазначити тісну її залежність від стадії розвитку пухлини. При компенсованій стадії до лікування у чоловіків і жінок вона знижувалась у 1,88 і 1,74 рази, а при субкомпенсованій – у 3,02 і 3,08 разів, що тісно корелює із тяжкістю перебігу обтураційної товстокишкової непрохідності.

Аналіз отриманих результатів свідчить, що у хворих на колоректальний рак спостерігаються порушення координації нейроендокринних сигналів, що здійснюють контроль біологічних ритмів. В умовах пригнічення секреції мелатоніну можуть спостерігатися багаточисельні розлади нервово-ендокринної, імунної, антиоксидантної систем, на фоні дисфункції усіх видів обміну речовин і енергії (білкового, вуглеводного, ліпідного, мінерального, нуклеїнового, пігментного) та зниження антионкогенної резистентності організму. Рівень екскреції мелатоніну з сечею може бути прогностичною ознакою оцінки ступеню тяжкості перебігу хвороби, моніторинговим показником ефективності патогенетичної терапії та критеріально-значимим тестом дисфукції інтегративних систем контролю гомеостатичної функції організму.

Література:

1. Кветной И.М., Барт Х, Барт Г., Липперт Г., Кветная Г.В. [и др.] Мат. 1-ого съезда онкологов стран СНГ, М., 1996. – Ч.1. – С. 173.

2. Bartsch C. Melatonin in human cancerpatirnts / C. Bartsch, H. Bartsch // The pineal gland and cancer. London. – 1988. – Р. 361-368.

3. Кветной И.М., Левин И.М. Мелатонин и опухолевый рост / И.М. Кветной, И.М. Левин // Экспериментальная онкология. – 1986. – Т.8. – №4. – С. 11-16.

4. Герман С.В. Мелатонин у человека / С.В. Герман // Клиническая медицина. – 1993. – №3. – С. 22-30.

5. Bartsch H. Effect of melatonin on experimental tumorus under different photoperiods аnd times of administration / H. Bartsch, C. Bartsch // J.Neural Transmis. – 1981. – 52. №4. – Р. 269-279.

6. Sizonenko P.C., Aubert M.L. Aubert M.L. Neuroendocrine changes characteristic of sexual maturation// J. Neural Transmis. – 1981. – 1986. – Suppl 21. – Р. 159-181.

7. Tamarkin L., Abastillas P., Chen H.C. [еt. al.] // Ibid. – 1982. – Suppl. 21. – Р. 159-181.

8. Tamarkin L.,Danforth D., Lichter A. [еt. al.] // Science. – 1982. – Vol. 216. – Р. 1003-1005.

9. Aldhaus M.E., ArendtJ. // J. interdiscipl. Cycle Res. – 1991. – Vol. 22(2). – Р. 84-85.

10. Левин И.М. Повышение чувствительности и специфичности флюорометрического определения мелатонина в моче / И.М. Левин, И.М. Кветной, Н.В. Громова // Лаб. дело – 1988. – №4. – С. 54-57.

11. Стентон Г. Медико-биологическая статистика / Г. Стентон; [пер. с англ.] – М.: Практика, 1998. - 459 с.