Межицина/7 Клиническая медицина

Россихин В.В., Степенова Е.А.

Харьковская медицинская академия последипломного образования

Харьковская национальный фармацевтический университет

г. Харьков

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ПРЕПАРАТОВ «ВИТАПРОСТ ФОРТЕ» И ИНЪЕКЦИЙ «ПРОСТАТИЛЕН» В КОМПЛЕКСНОМ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИИ АДЕНОМЭКТОМИИ

Доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) занимает основное место среди урологических заболеваний в мужчин в возрасте свыше 50 лет. В связи с тенденцией к увеличению населения преклонного возраста повышается количество и пациентов с этим заболеванием. Больше 30% больных, имеющих выраженную клиническую картину простатической обструкции, подлежат хирургическому лечению [2]. Несмотря на усовершенствование методик проведения оперативного лечения ДГПЖ актуальной остается проблема ведения послеоперационного периода, особенно предотвращение развития инфекционно-воспалительных осложнений [1, 5].

По данным разных источников у 80% мужчин с диагнозом ДГПЖ довольно часто наблюдается хроническая инфекция мочеполовой системы, а именно хронический простатит. По результатам микробиологического исследования диапазон возбудителей воспалительного процесса в предстательной железе (ПЖ) представлен довольно широко: кишечная палочка, протей, синегнойная палочка, грибы кандида, эпидермальный стафилококк, хламидии, микоплазмы, а в 15,7% - объединение нескольких возбудителей инфекции [3]. Развитие воспалительного процесса в ПЖ приводит к активациям а-адренорецепторов, расположенных в шейке мочевого пузыря и ПЖ, что усиливает ирритативную и обструктивную симптоматику ДГПЖ. Наличие хронического воспалительного процесса в ПЖ предопределяет возникновение в послеоперационном периоде инфекционно-воспалительных осложнений, требующих широкое и интенсивное назначение антибактериальных препаратов, что в свою очередь ведёт к увеличению времени пребывание больных в урологических стационарах.

Проблема лечения хронической инфекции состоит в выборе адекватного медикаментозного лечения, обусловленного разнообразием возбудителей, усложняется бессимптомным течением и, как следствие, низким уровнем диагностики [3, 5]. Основным методом, который направлен на предотвращение активации воспалительного процесса является назначение адекватной антибактериальной и противовоспалительной терапии, эффективность которых не может удовлетворить клиницистов.

Во многих исследовательских роботах установлено, что применение некоторых цитомединов («Витапост форте», «Простатилен») совместно с традиционными методами значительно улучшает результаты, в частности сокращает срок лечения [6].

Известно, что одним из основных критериев оценки уровня воспалительного процесса в послеоперационном периоде является исследование цитокинового профиля. Наиболее информативными являются интерлейкины 1, 6, 8 и 10 [4, 7].

Цель: изучить эффективность комбинированного применения антибиотиков и цитомединов («Витапрост форте», «Простатилен») в раннем предоперационном периоде с целью ликвидации активного воспалительного процесса в ПЖ согласно уровню некоторых цитокинов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

У исследование были включены 84 пациента с диагнозом "доброкачественная гиперплазия предстательной железы", которым проведено хирургическое лечение. Больные были распределены на 2 группы: 1-ая (контрольная группа) - 24 пациентов, котором проводилась стандартная антибактериальная терапия согласно бактериологическим исследованиям и цитомедины в виде инъекций «Простатилена», в/м, №7; 2-ая исследовательская группа (основная) - 60 пациентов, которым до операции (на протяжении недели) и в послеоперационном периоде (14 дней) назначали свечи «Витапрост форте» («Сампрост» -100 мг) 1 раз в сутки.

Необходимость хирургического лечения определяли после изучения жалоб, собирание анамнеза, проведение анкетирования с помощью шкалы ІРSS и, УЗИ с определением остаточной мочи, урофлоуметрии и цистометрии. Всем больным проводили комплексное общеклиническое исследование по микроскопическим и бактериологическим исследованиям секрета предстательной железы и исследованием уровня цитокинов к операции и на 3, 7- ые и 10- ые сутки после хирургического вмешательства. Уровень цитокинов определяли с помощью иммуноферментного метода с использованием реагентов ВАТТ "Вектор-Бест" (Новосибирск, Россия). Были изученные противовоспалительные (ІЛ-10) и провоспалительные (ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8) цитокины.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Все пациенты, принимавшие участие в исследовании, имели признака ДГПЖ и подлежали плановому хирургическому лечению. В процессе предоперационной подготовки пациентам проводили исследование секрета предстательной железы. При анализе полученных результатов у всех больных выявлены признаки хронического воспаления в предстательной железе: повышенное количество лейкоцитов, макрофаги, амилоидные тельца, сниженное количество лецитинових зерен и наличие бактериальной флоры при микроскопическом исследовании. У 52 (62%) пациентов при бактериологическом исследовании выявленная бактериальная флора, результаты приведены в табл. 1.

Таблица 1

Результата бактериологического исследования секрета предстательной железы

Вид возбудителя	Кол-во пациентов	%
Enterobacter spp.	19	18,3
Е. coli	17	16,3
Staphylococcus spp.	15	14,4
Enterococcus faecalis	12	11,5
Proteus spp.	7	6,7
Klebsiella spp.	5	4,8
Pseudomonas spp.	2	1,9
Микст- флора	27	26,1

Пациентам обеих групп выполненная череспузырная аденомэктомия без наложения цистостомы, с дренированием мочевого пузыря через уретру. В послеоперационном периоде при анализе температурной кривой и лейкоцитоза установлено, что у пациентов 1-ой группы нормализация температуры тела происходила на 8-му дню после вмешательства.

Более выраженный лейкоцитоз наблюдался в первые трое суток с последующим снижением к норме к 11- ым суткам, составляя на 3- тьи сутки - 17,6±5,2х10⁹/л, на 7-ые - 13,8±2,2х10⁹/л и на 10-ые - составил 10,4+3,6х10⁹/л.

В группе исследования в первые трое суток лейкоцитоз достигал 15,1+3,8х10⁹/л с постепенным достижением показателей нормы к 9-ым суткам, лихорадка была умеренной, температура тела не превышала 38,6°С и исчезнувшая в у 87% пациентов (52 чел.) к 4-ому дню после операции.

Согласно поставленной цели для определения активности воспалительного процесса у больных проводилось исследование концентрации про- и противовоспалительных цитокинов в плазме до операции и на 3, 7-ые и 10- ые сутки после хирургического вмешательства.

Интерлейкин-1 относится к ключевым провоспалительным цитокинам; в основном продуцируется макрофагами и фагоцитами, и также лимфоцитами, фибробластами, эпителиальными клетками. ІЛ-1 инициирует и регулирует воспалительные, иммунные процессы, активирует нейтрофильные гранулоциты, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой фазы, образование молекул адгезии, простагландинов; повышает хемотаксис, фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки, цитотоксическую и бактерицидную активность, имеет пирогенный эффект; запускает реакции воспалительно-регуляторного каскада, стимулирует синтез коллагена и играет важную роль в развитии местного воспалительного процесса. Гиперпродукция ІЛ-1 на системном уровне приводит к катастрофическому нарушению гемодинамики и часто к летальному результату. Определение уровня ІЛ-1 необходимо при проведении иммуномодулирующей терапии, так как контролируя провоспалительные цитокины при местных воспалительных процессах в ходе проведенной терапии, можно оценить эффективность лечения и прогнозировать исход заболевания. У практически здоровых людей уровень ІЛ-1 в сыворотке и плазме крови не превышает 11 пг/моль.

Інтерлейкин-6 является цитокином с широким диапазоном биологической активности, регулирует иммунный и острофазовый ответ, воспаление, онкогенез и гемопоэз. Одной из основных функций ІЛ-6 является регуляция процессов созревания антител продуцирующих клеток из В-лимфоцитов и самой продукции иммуноглобулинов. ІЛ-6 принимает участие в активации Т-лимфоцитов, индуцирует синтез многих острофазовых белков: фибриногена, альфа-1-антихемотрипсина, гаптоглобина, С-реактивного белка, ингибирует синтез провоспалительных цитокинов, таких как ІЛ-1, фактор некроза опухолей (ФНП). ІЛ-6 играет ключевую роль в развитии воспаления и иммунного ответа на инфекцию и/или повреждение тканей. Вместе с тем, функция ІЛ-6 в организме еще полностью не изучена. В случае травм или больших хирургических операций, ишемии, ожогов ІЛ-6 является одним из главных медиаторов повреждения тканей. Количественное определение уровня ІЛ-6 имеет большое значение для оценки иммунного статуса организма. Содержимое ІЛ-6 в сыворотке крови здоровых доноров не превышает 10 пг/моль.

Согласно данным табл. 2 следует, что в контрольной группе и в группе исследования уровни ІЛ-1 и ІЛ-6 до операции находились в пределах нормы. После выполнения оперативного вмешательства на 3-тьи сутки происходило резкое повышение этих показателей без существенной разности в группах сравнения. Установлено, что на 7-ые сутки ІЛ-1 и ІЛ-6 оставались на высоких уровнях и превышали в контрольной группе в 1,3 и 2,4 раза соответствующие показатели в основной группе. На 10-ые сутки в контрольной группе наблюдалось дальнейшее медленное снижение концентрации ІЛ-1 и ІЛ-6 в отличие от основной группы, в которой показатели последних приближалось к норме.

ІЛ-8 - самый ранний провоспалительный цитокин, продуцируется многими клетками, включая моноцити/макрофаги, Т-клетки, нейтрофильные гранулоциты, фибробласты, эндотелиальные клетки, гепатоциты, астроцити и хондроциты в ответ на различные стимулы, в том числе - провоспалительные цитокины (например, ІЛ-1, ФНП), бактерии и вирусы, а также - продукты их метаболизма. Наряду с другими цитокинами, ІЛ-8 принимает участие в процессах стимуляции и дегрануляции лейкоцитов, ангиогенеза, оказывает содействие миграции фагоцитов в очаг воспаления. Повышенный уровень ІЛ-8 наблюдается у пациентов с тяжелыми бактериальными инфекциями (например, при сепсисе, хронических заболеваниях легких и др.). Повышенное содержание ІЛ-8 в сыворотке больных с воспалительными заболеваниями коррелирует с тяжестью воспалительного процесса. Динамика изменения концентрации ІЛ-8 может быть использована для контроля за ходом лечения и прогнозирования исхода заболевания. У практически здоровых людей уровень ІЛ-8 в сыворотке и плазме крови не превышает 10 пг/моль.

Таблица 2

Уровни цитокинов в плазме больных, перенесших аденомэктомию

Цито-кины	Референтные значения	Контрольная группа (I) Группа основная (II)
		Перед опера- цей	3-тьи Сутки	7-ые сутки	10-ые сутки
ІЛ-1	0-11	9,2±3,4 9,1+2,1	75,4±9,5 72,3±9,2	63,8±10,1 48,5+6,9*	54±8,1 18,7+1,9*
ІЛ-6	0-10	7,4±2,8 5,3±1,2	101,7+14,4 112,3±18,5	79,3±9,3 32,4±6,5*	43,7±11,9 13,1±2,7*
ІЛ-8	0-10	12,8+1,9 6,7±0,9	188,3+17,7 183+11,2	125+16,2 94,3±9,3*	73,5+8,9 41,4+5,6*
ІЛ-10	0-31	6,8+2,5 7,2+1,1	70,4+7,8 64,5±8,2*	56,2+5,9 41,3±7,9	51,7+9,8 34,2±6,8*

*р<0,05 при сравнении 1 ой и 2- ой групп; В числителе – данные контрольной группы,

В знаменателе (выделено полужирным) – показатели основной (исследовательской) группы.

Примечания: При сравнении показателей уровня интерлейкинов в основной группе и в контрольной группе достоверная разность наблюдалась у ІЛ-1 на 7-ые и 10-ые сутки, у ІЛ-6 на 3-тьи, 7-ые и 10-ые сутки, ІЛ-8: перед операцией, на 7-ые и 10-ые сутки, ІЛ-10 на 3-тьи и 10- ые сутки.

Концентрация ІЛ-8 у пациентов контрольной группы до аденомэктомии находилась на верхней границе нормы или была незначительно повышенной в отличие от основной группы, что может быть объяснимо наличием хронического персистивного воспалительного процесса в мочеполовой системе. В контрольной и основной группе уровень ІЛ-8 достигал максимума на 3- тьи сутки с последующим постепенным снижением к 10-ым суткам (табл. 2). Установлено, что значения интерлейкина-8 у больных контрольной группы достоверно превышали его уровень, наблюдаемый у пациентов основной группы во время всего периода наблюдения. Изменения показателей провоспалительных цитокинов имели прямую зависимость от течения послеоперационного периода, характера температурной реакции организма и лейкоцитоза.

ІЛ-10 экспрессируется активированными Т-хелперами ІІ типа, моноцитами/макрофагами, тучными клетками. Продукция ІЛ-10 регулируется другими цитокинами: стимулируется ІЛ-4, ІЛ-13, а ІЛ-1, ІЛ-2, ІЛ-3, ІЛ-6, ІЛ-7, ІЛ-12, ІЛ-15; ФНП, наоборот, индуцирует синтез ІЛ-10 в моноцитах, Т-, В, NK- и тучных клетках. ІЛ-10 обладает мощным противовоспалительным, иммуномодулирующим, иммуносупрессивным эффектом. Главная роль ІЛ-10 - это ингибированиеу избыточного синтеза провоспалительных цитокинов - ІЛ-1, ІЛ-6, ІЛ-8, ІЛ-12, ФНП активированными макрофагами и Т-хелперами І типа. ІЛ-10 может ингибировать протимикробный ответ на ранних стадиях воспаления, защищает организм от гипервоспаления и повреждения тканей, вызванных механизмами защиты от инфекции. ІЛ-10, как иммуносупрессивная молекула, защищает от аутоиммунности, а также играет ключевую регуляторную роль при аллергии. В случае сепсиса высокие концентрации ІЛ-10 ассоциируются с неблагоприятным прогнозом. Содержимое ІЛ-10 в сыворотке крови здоровых доноров не превышает 30 пг/моль.

При проведении анализа полученных результатов - зафиксирован высокий уровень ІЛ-10 в динамике послеоперационного периода в обеих группах, с максимумом его значений на 3-тьи сутки и с постепенным снижением к 10-ому дню. Однако, у пациентов 1 группы уровень ІЛ-10 был значительно выше, чем соответствующие показатели в основной группе, где наблюдалось более благоприятное течение послеоперационного периода (табл. 2).

Указанные выше показатели про- и противовоспалительных цитокинов свидетельствуют о регрессе воспалительного ответа в основной (исследуемой) группе и о более продолжительном персистировании в контрольной группе.

Следует отметить, что в контрольной группе у 1 больного и в группе исследования у 2 больных, что составило 4% и 3% случаев соответственно, на 3-4-ые сутки после операции отмечено осложнение - пневмония. Эти больные имели отягощенный анамнез: курение, хронический бронхит, чрезмерная масса тела. Во время проведения рентгенографии легких до операции были выявлены признаки хронического бронхита и умеренные застойные явления в нижних долях легких, что не диктовало необходимости проведения дополнительных лечебных мероприятиях в предоперационном периоде. На фоне пневмонии общее состояние больных было более тяжелым, сопровождалось гектической лихорадкой с ознобами, значительным сдвигом лейкоцитарной формулы влево и лейкоцитозом до 20x10⁹/л, что обусловило проведение более интенсивной антибактериальной терапии. Связь данного состояния с активным воспалительным процессом в верхних мочевых путях была исключена (рентгенография, УЗИ).

Во время исследования цитокинового профиля выявлен значительный прирост (до 20 раз) провоспалительных цитокинов ІЛ-1,6,8 и высокие показатели (>100 пг/моль) противовоспалительного ІЛ-10 на протяжении 10 суток. Нормализация состояния наступила на 10-11-ые сутки на фоне нормализации рентгенологической картины легких.

У 1 больного контрольной группы и у 2-оих из группы исследования (основная) наблюдалось нагноение послеоперационной раны на 5-ые сутки, что не сопровождалось ухудшением состояния больных и не требовало дополнительных хирургических манипуляций.

ВЫВОДЫ

Наличие персистивного воспаления в предстательной железе у больных с ДГПЖ может быть причиной развития активного воспалительного процесса в послеоперационном периоде. Применение схемы лечения (антибактериальная терапия согласно данным бактериологического исследования в сочетании с цитомединами - препаратом «Витапрост форте»), направленной на снижение активности хронического воспаления в предстательной железе до операции позволяет достоверно снизить активность инфекционно-воспалительного процесса в послеоперационном периоде. Изменения исследуемых показателей- цитокинов различных классов - позволяет оценивать активность воспалительного процесса. Использование у пациентов с ДГПЖ в до- и послеоперационном периоде цитомединов в виде прямокишечных свечей «Витапрост форте» более эффективно (в противовоспалительном плане), чем инъекции препарата «Простатилен».

Л1ТЕРАТУРА

1. Бондаренко Ю.М. Порівняльний огляд післяопераційних ускладнень у хворих на гіперплазію передміхурової залози // Буковинський медичний вістник. - 2006. - Т. 10. -№ 1. -С. 11-14.

2. Возианов А.Ф., Пасечников СП. Современные подходы к лечению аденомы предстательной железы // /Лікування та діагностика. - 1998. -Т. 1. -№9. -С. 10-13.

3. Голубчиков В.А., Ситников Н.В., Кочетов А.Г., Переходов С.Н., Сидоров О.В., Роюк Р.В., Нагорнюк В.Н., Цибизов Д.Н. Оптимизация лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы с сопутствующим абактериальным хроническим простатитом (категория III А) //Урология. - М„ 2005. -№4. -С. 9-12.

4. Демьянов А.В., Котов А.Ю., Симбирцев А.С. Диагностическая ценность исследования уровней цитокинов в клинической практике // Цитокины и воспаление. - 2003. -Т. 2. - № 3. - С. 20-35.

5. Ухаль M.I., Меленевський Д.А., Анчев А.С, 1лляшенко СА. Алгоритм організаційних i профілактичних заходів paнніх i піздніх ускладнень при оперативному втручанні на передміхуровій залозі у хворих середнього та похилого віку // Урологія. -К., 2000. -№ 1.-С 25-29.

6. Давидов М.И. Лечение аденомы предстательной железы с сопутствующим хроническим бактериальным простатитом //Урология., 2011, №1, с. 21-28.

7. Baigrie R.J., Lamont P.M., Kwiatкowski D., Dallman M.J., Morris P.J. Systemic cytokine response after major surgery // Br. J. Surg. - 1992. - Vol. 79. -P. 757-760.