К.х.н. Мазова О.В., Клочко Е.Ю.

Балтийский федеральный университет им. И.Канта, Россия

СИНТЕЗ НЕКОТОРЫХ ПРОИЗВОДНЫХ БЕНЗИМИДАЗОЛА

Скелетон бензимидазола встречается во многих важных природных биологических обьектах, а структуры хиноидного типа участвуют во многих метаболических процессах биохимических систем растений и животных, как например фитохиноны. Так, в биологических системах образование АТФ связано с обратимым восстановлением убихинонов и пластохинонов [1]. В настоящее время производные гетероциклов привлекают особое внимание как химиков-синтетиков, так и исследователей, занятых поиском новых ингибиторов коррозии и биологически активных соединений.

Интенсивное развитие химии ненасыщенных азотсодержащих гетероциклов, таких как имидазолы и бензимидазолы, обязано их высокой фармакологической и фунгицидной активности. В то же время из анализа литературных источников можно сделать вывод, что практическая ценность таких соединений, в первую очередь, определяется природой заместителя в гетероциклическом кольце. Поэтому значительный интерес представляет введение в кольцо указанных гетероциклов в качестве заместителей фрагментов известных антиоксидантов и фенолов. Такое сочетание позволяет ожидать синтеза перспективных соединений как ингибиторов коррозии [2, 3, 4]. При поиске биологически активных соединений, обладающих комплексным действием включают в биологически активную молекулу дополнительно одну или несколько фармакофорных группировок с иной активностью. В этом плане включение в молекулу бензимидазола фрагмента хинона со стерически экранированной гидроксильной группой может придать соединениям новые свойства. Напрмер, нафтохиноны в сравнительно низких концентрациях обеспечивают подавление роста дрожжей – основной группы микроорганизмов, вызывающих порчу продуктов.

В настоящей работе нами рассмотрена возможность синтеза новых бензимидазолированных хинонов со стерически экранированной гидроксильной группой в арильном заместителе. С этой целью использованы реакции с участием бензимидазолсульфокислоты и бензимидазолилэтилендиамина с различными конденсированными и неконденсированными хинонами в стандартных условиях при кипячении в этаноле, безводном толуоле и механическом перемешивании реакционной смеси.

В основе предложенного нами метод синтеза бензимидазолированных хинонов лежит реакция обмена электроноакцепторной сульфогруппы -ЅО₃Н в бензимидазолсульфокислоте. При взаимодействии углерод бензимидазолила - способен принимать нуклеофильные атаки, а сама группа может быть электрофилом в реакциях с хинонами [5].

Аминирование бензимидазола применяли для получения такого высокоосновного аминазола [6], как бензимидазолилэтилендиамин. Большое практическое значение аминирования заключается в том, что оно позволяет получить различные хиноидные аминобензимидазолы.

Усиление электрофильного характера имидазольного кольца в бензимидазоле позволило осуществить реакцию Чичибабина – реакцию аминирования для имидазольного кольца. Это первая чётко выраженная реакция нуклеофильного замещения в ряду имидазола. Реакция оказывается возможной только в том случае, когда водород в группе NH имидазольного кольца замещён на алкильный или арильный радикал. В противном случае при действии аминирующего агента – амида натрия – происходит отщепление водорода, образуется анион бензимидазолия и тогда последний не может быть атакован нуклеофильным агентом. В настоящее время предложена следующая схема аминирования бензимидазола:

В наших исследованиях, при нагревании этилендиамина с бензимидазол-2-сульфокислотой, был получен аминобензимидазол без экранирования NH имидазольного кольца, так как сульфогруппа бензимидазол-2-сульфокислоты, замещается на остаток этилендиамина, как легко уходящая группа.

Для проведения эксперимента получали бензимидазолин-2-тион сплавлением бензимидазола с серой при 260-270 ºС. (Выход 90%. Тпл. = 195ºC.) Последний окисляли пероксидом водорода для получения кислоты. Во избежание расщепления бензольного кольца бензимидазола, окисление осуществляли в щелочной среде при температуре не выше 40ºC. Выход бензимидазол-2-сульфокислоты составлял 80%. Тпл.=365-368ºC. Затем, при взаимодействии 1,4-бензохинона с N-бензимидазолилэтилендиамином получали 2-(N-бензимидазолилэтилендиамин)-1,4-гидрохинон (аналогично получали другие производные):

Исходные замещенные хиноны, являющиеся хорошим синтоном для образования физиологически активных соединений, получали по разработанным и применяемым на кафедре химии БФУ имени Иммануила Канта методикам: 1,4-бензохинон, 2,5-дибром-1,4-гидрохинон, 2-бром-1,4-гидрохинон, хлоранил и броманил, нафтохинон и замещенные нафтохиноны. (Выходы 60-80%).

В настоящей работе в качестве соединений, содержащих азотсодержащие фрагменты, использовались бензимидазолсульфокислота и N-бензимидазолилэтилендиамин. Синтез последнего проводили аминированием по Чичибабину [6]. Реакция относится к реакциям нуклеофильного замещения в ряду бензимидазола вследствие смещения электронной плотности имидазольного кольца бензимидазола в сторону бензольного кольца и усиления его электрофильного характера. (Выход 80%. Тпл. = 178-180ºC .)

Таблица. Сведения о бензимидазольных соединениях на основе хинонов

Название соединения	Т.пл. ºС	Выход, %	Физическое состояние
2,5-дибром-6-бензимидазолил-1,4-дигидробензол	320 с разложением	70	кристаллы коричневого цвета
2,3,5,6-тетрахлор-1-окси-бензимидазолил-4-гидрокисибензол	330 с разложением	66	кристаллы красного цвета
6-бензимидазолил-2,3,5-трихлор-1,4-дигидробензол	240	60	кристаллы серого цвета
6-бензимидазолил-2,5-дибром-1,4-дигидробензол	110	55	кристаллы красного цвета
6-бензимидазолил-2,3,5-трихлор-1,4-бензохинон	130	75	кристаллы желтого цвета
6-N-ацетилбензимидазолил-2,3,5-трихлорбензохинон	160	40	кристаллы черного цвета
2-бензимидазолил-9,10-дигидро- нафталин	153	68	кристаллы желтого цвета
2,3,5,6-тетрабром-1-оксибензимидазолил-4-гидроксибензол	142	72	кристаллы желтого цвета

Ацилированные производные бензимидазола и хинонов растворимы в водных растворах щелочей и обладают кислотным характером. При этом окраска раствора становится зеленого цвета. Присутствие гетероатомов S и N, с несвязанной парой электронов, и ароматических колец обуславливает растворение полученных соединений в концентрированной серной кислоте.

Взаимодействие между конденсированными хинонами и производными бензимидазола протекают по механизму нуклеофильного присоединения или замещения. Причем в качестве нуклеофила выступает радикал бензимидазолил.

Результаты проведенных качественных реакций, элементный анализ и данные ИКС подтверждают строение полученных соединений. Температуру плавления определяли стандартным методом [7].

Литература:

1. Журавлев Н.С., Шаповалов В.А., Безуглый П.А., Штефан Л.М., Гарная Н.В. // Лекарственные растения и сырье, содержащее хиноны. Харьков: Изд. ХГФИ, 1983, 125 с.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Т. 1– М.: ООО «Издательство Новая волна», 2000. 540 с.

3. Пилюгин В.С., Сапожников Ю.Е., Сапожникова Н.А. Ацильные производные 2-аминобензимидазола и их фунгицидная активность // Журнал общей химии, 2004.-Т.74.

4. Пинчин К. В., Беседина Е. В. Синтез и исследование свойств бензимидазолов // 8 Международная конференция «Физико-химические процессы в неорганических материалах», Кемерово, 9-12 окт., 2001 г.: Тезисы докладов. Т. 3. Кемерово, 2001. - С. 146-147.

5. Кутырев А.А., Москва В.В. Нуклеофильные реакции хинонов. // Успехи химии, т.60, вып.1, 1991 г., с.163-167.

6. Майборода Е.И., Брицун В.Н. Циклоконденсация N-арил-3-оксибутантиоамидов с 2-аминобензимидазолом // ЖОргХ, т.44, вып.8, С.1214.

7. ГОСТ 18995.4-73 Методы определения интервала температур плавления. - М: ИПК Издательство Стандартов. 1974