Предко В.А. , Спас В.В.
, Шапель И.А. , Зусарь Ю.Ю.
УЗ «Гродненская
областная клиническая больница», г. Гродно
УО
«Гродненский государственный медицинский университет», г. Гродно
РЕЗУЛЬТАТЫ РАНДОМИЗИРОВАННОГО
ИССЛЕДОВАНИЯ ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ГЕМОКОРРЕКЦИИ
Проблема диагностики, прогнозирования исхода и
лечения сепсиса остается актуальной и в XXI веке, несмотря на современные
знания его патогенеза и разработку новых методов терапии [6].
В ретроспективном исследовании, включавшем 750
миллионов пациентов, было выявлено увеличение случаев сепсиса с 164 000 в 1979
году до 660 000 в 2000. Выяснилось, что в некоторых случаях примененные методы
тщательной санации очага инфекции, массивной антибактериальной и современной
иммунозаместительной терапии решающего влияния на исход болезни не имеют. Так
же безрезультатными оказались целевые подходы по многолетней разработке
антицитокиновой терапии [1,6].
Сепсис – это патологический процесс, в основе
которого лежит генерализованная (системная) воспалительная реакция организма на
инфекцию. При этом нарушается функция многих органов, тканей и клеток. К тому
же важной чертой, характерной для этого заболевания, является глобальное и
глубокое нарушение обмена веществ. Это проявляется образованием токсических
соединений и накоплением в аномально высоких концентрациях продуктов
нормального метаболизма таких как лактат, пуруват, креатинин, различных
альдегидов, кетонов, биогенных аминов, гомоцистеина, цистеина, лизосомальных белков
и ферментов, цитокинов, продуктов перекисного окисления липидов, протеаз,
свободных радикалов, иммунных комплексов, иммуноглобулинов и многих других [3].
Под массивным воздействием токсических экзо- и эндогенных продуктов изменяется
дезинтоксикационная функция органов и транспортных систем организма.
Наблюдается нарушение функций основного транспортного белка человека –
альбумина [2,4].
Несостоятельность механизмов естественного
удаления токсинов, которая возникает при сепсисе, не позволяет надеяться на
вероятность благоприятного исхода только за счет восстановления кровообращения,
вентиляции, фармакологической стимуляции функций печени и почек,
антибиотикотерапии [6]. В связи с изложенным, одним из важных направлений в
лечении сепсиса в последние годы в нашей стране и за рубежом стало внедрение и
использование экстракорпоральных методов детоксикации [1,4] в основе действия
которых заложен эффект заместительной терапии.
При лечении сепсиса используются различные
экстракорпоральные технологии (гемосорбция, плазмаферез, методы
почечно-заместительной терапии). Но, показания к применению этих методов, как и
оценка их эффективности не разработаны. Так же нет специфических маркеров,
которые бы определяли тяжесть состояния пациентов в ходе проведения интенсивной
терапии [6]. Хорошо разработанные методы почечно-заместительной терапии, не
решают всех проблем возникающих при прогрессировании сепсиса и развитии
полиорганной недостаточности, которая далеко не всегда протекает со
значительными нарушениями функций почек [1].
В мировой практике лечения применяются
дорогостоящие системы экстракорпоральной поддержки печени, основанные на
применении альбумина в качестве абсорбента или сложные устройства позволяющие
выделить альбумин плазмы больного, а затем очистить его от токсинов с помощью
специальных сорбентов [1]. Широкому применению плазмафереза в последние
десятилетия препятствует все возрастающий риск инфицирования вирусами СПИДа,
гепатита и др. инфекциями [6]. Поэтому внимание многих исследователей
привлекает возможность разработки селективных сорбентов позволяющих
избирательно удалять токсины, цитокины и таким образом влиять на динамику
течения заболевания и исходы болезни. В РБ хорошо известно позитивное влияние
гемосорбции с применением гемосорбента «Овосорб», который удаляет из кровяного
русла сериновые протеазы (трипсин, химотрипсин, эластазу и др.). Предварительно
полученные в нашей клинике данные свидетельствуют о способности этого
уникального сорбента элиминировать основные провоспалительные цитокины и не удалять
противовоспалительные медиаторы. Однако воздействие его на транспортную функцию
альбумина и ряд метаболитов вызывающих эндотелиальное повреждение при сепсисе
не изучено.
Таким образом, цель данного исследования –
оценка результатов использования методов экстракорпоральной гемокорекции в
интенсивной терапии сепсиса и изучение биохимических показателей в качестве
маркеров сепсиса.
Материал
и методы исследования.
Клиническое исследование было рандомизированным.
Критериями включения пациентов были: наличие диагноза «сепсис» согласно
критериям Согласительной Конференции Американского колледжа пульмонологов и
специалистов критической медицины (1992 г.); возраст от 17 до 85 лет. Пациент
исключался из исследования при наличии любого из следующих критериев: беременность,
острое нарушение мозгового кровообращения, инфаркт миокарда, коронарная
ангиопластика или шунтирование в течение последних 6 месяцев до исследования;
наличие злокачественной опухоли в организме; наличие ВИЧ-инфекции или
хронического вирусного гепатита В или С; туберкулез легких или внутренних
органов; эпилепсия с клонико-тоническими судорогами; неконтролируемая
артериальная гипертензия, определяемая как 2 значения диастолического давления
более 110 мм рт. ст. или 2 значения систолического артериального давления более
180 мм рт. ст.; наличие хронической почечной недостаточности любой стадии,
цирроза печени, хронического алкоголизма и наркомании.
При поступлении в отделение реанимации и
соответствии критериям включения и отсутствии критериев исключения больные были
разделены на четыре группы с помощью компьютерной программы генератора
случайных чисел.
Группа-1
– 28 пациентов: стандартные протоколы лечения сепсиса без использования
экстракорпаральных методов гемокоррекции.
Группа-2
– 49 пациентов: стандартные протоколы лечения сепсиса с использованием
гемосорбции через гемосорбент «Овосорб».
Группа-3
– 37 пациентов: стандартные протоколы лечения сепсиса с применением гемосорбции
через гемосорбент «Овосорб» с экстракорпоральнойаутогемомагнитотерапией.
Группа-4
– 15 пациентов: стандартные протоколы лечения сепсиса с применением гемосорбции
через гемосорбент «Симплекс-Ф».
Определение гомоцистеина, цистеина,
глутатионацистеин-глицина проводили в плазме крови методом высокоэффективной
жидкостной хроматографии на аппарате «Agilent 1100» (Германия). Связывающую
способность альбумина изучали способом определения эндогенной интоксикации с
использованием тиазолидина.
Все пациенты получали традиционное лечение:
антибиотики, инфузионная терапия, парентеральная и иммунокорригирующая терапия,
респираторная и инотропная поддержка (при необходимости). Обработка результатов
проводилась с использованием стандартного пакета прикладных программ Statistica
5.5. Для интерпретации результатов наблюдений и исследований использовали
методы описательной статистики, ROC-анализа, регрессионный анализ.
Результаты
исследования и обсуждение
Летальность пациентов группы-1 с сепсисом,
которые проходили лечение в отделении анестезиологии и реанимации, составила
22,5%. Однако, в группах в которых использовались методы экстракорпоральной
гемокоррекции с применением гемосорбента «Овосорб» летальность была ниже.
Данные приведены в таблице 1.
Таблица 1 –
Конечные результаты терапии сепсиса
|
Группа пациентов |
Летальность |
Койко-день в ОАРИТ |
Койко-день в стационаре |
|
Группа-1
(n=28) |
22,5% |
10±6,2 |
30±17,8 |
|
Группа-2
(n=49) |
12,5%* |
7,1±3,1* |
23,1±18,2* |
|
Группа-3
(n=37) |
12,5%* |
7,1±5,4* |
21,6±20,4* |
|
Группа-4
(n=15) |
22,2% |
9±6 |
26±18,7 |
Примечание–* – p<0,05 в сравнении с группой 1
Представленные данные свидетельствуют о том, что
использование гемоперфузии через гемосорбент «Овосорб» влияет на летальность
пациентов, снижая ее на 10%. При проведении гемокарбоперфузии с использованием
угольного гемосорбента «Сипллекс-Ф» летальность в группе- 4 достоверно не
отличалась от показателя группы-1. В результате отмечается статистически
значимое различие в летальности между группой-1 и группой-2, а так же группой-1
и группой-3.
С целью сравнения исхода заболевания, в
зависимости от вида лечения и времени, провели анализ выживаемости с
использованием анализа кривых Каплана-Майера. Построены кривые выживаемости в
группах методом Каплан-Мейера с использованием многовыборочного критерия
Гехана-Вилкоксона, и дальнейшим попарным сравнением выживаемости в группах
тестом Гехана-Вилкоксона. В результате отмечается статистически значимое
различие между выживаемостью в группах пациентов с сепсисом при проведении
различных видов терапии (хи-квадрат = 14,1; df =4; p=0,0069). При дальнейшем
попарном сравнении выживаемости тестом Гехана-Вилкоксона выявлено достоверное
различие между группой-1 и группой-2 (p=0,031), а так же между группой-1 и
группой-3 (p=0,045) . Статистически значимого различия между группой-1 и
группой-4 не обнаружено (p=0,6). Функция выживания в группа-2 и группе-3
уменьшается медленнее, чем в группе-1. Таким образом, пациентам с сепсисом
которым проводиться гемосорбция с применением сорбента «Овосорб» имеет больше
шансов выживания, особенно в первые несколько суток нахождения в ОАРИТ.
При дальнейшем анализе времени, проведенного в
реанимационном отделении, выявлена еще одна статистически значимая
закономерность, которая заключается в том, что в группе-2 и группе-3 снижается
количество дней пребывания в ОАРИТ, в сравнении с группой-1(p<0,05). В группе-4
в сравнении с группой-1 такой статистически значимой разницы не обнаружено
(p>0,05). Это влияет на стоимость лечения пациентов с сепсисом.
Все
это впоследствии позволяет сократить сроки лечения пациентов с сепсисом в
клинике. Общая продолжительность лечения в стационаре в группе-3 и группе-4
статистически значимо ниже, чем в группе-1 (p<0,05). Между группой-4 и
группой-1 количество койко-дней в стационаре достоверно не отличались
(p>0,05). Таки образом, количество средств затраченных на лечение в группе-2
и группе-3 снизилось в сравнении с группой-1.
На выживаемость влияет вид терапии, которая
проводилась пациентам непосредственно при поступлении.
Было изучено влияние на выживаемость уровня в
плазме крови гомоцистеина. Анализ проводился с помощью регрессионной модели
Кокса.
В результате было выявлено, что выживаемость
ассоциирована с уровнем гомоцистеина как при поступлении, так и при завершении
терапии.
Данные анализа представлены в таблице 2.
Таким образом, в зависимости от уровня
концентрации гомоцистеина наступает время летального исхода пациентов. Данные
модели подтверждают ассоциации. У пациентов с высоким содержанием гомоцистеина
выживаемость несколько меньше, что отмечается как при поступлении, так и в
процессе терапии.
Таблица
2 – Регрессионная модель Кокса выживаемости и уровня гомоцистеина
|
Независимые
признаки |
Коэффициент
бета |
Стандартная
ошибка |
Р |
|
Уровень
гомоцистеина при поступлении |
0,035147 |
0,018496 |
0,05 |
|
Уровень
гомоцистеина при окончании
терапии |
0,125005 |
0,053414 |
0,019 |
Для определения диагностической эффективности
показателей связывающей способности альбумина, концентрации гомоцистеина, как
предполагаемых маркеров развития летального исхода, проведен ROC-анализ.
Вероятностная оценка информативности показателей
проводилась с помощью определения площадей (AUC) под характеристическими
кривыми (ROC-кривыми).
В результате установлено, что площадь под
характеристической кривой (AUC) для связывающей способности альбумина при
поступлении равна 0,795; гомоцистеина после проведения терапии AUC=0,785;
гомоцистеина при поступлении AUC=0,5.
У пациентов с сепсисом наибольшая
диагностическая эффективность у показателя связывающей способности альбумина
выявлена при поступлении. Значение площади под кривой равное 0,795, указывает
на хорошее качество построенной модели, предполагающее использование признака в
качестве предиктора. Показатели связывающей способности альбумина, гомоцистеина
после проведения терапии можно считать предикторами (маркерами) прогнозирования
осложнений и исхода лечения пациента.
Следующим этапом статистического анализа было
определение оптимальных пороговых значений с указанием чувствительности,
специфичности и 95% доверительных интервалов для них.
Показатели
представлены в таблице 3.
Таблица
3 Чувствительность и специфичность биохимических показателей
|
Показатель
|
Пороговое
значение |
Чувстви-тельность |
95%
CI |
Специ-фичность |
95%
CI |
|
Связывающая
способность альбумина при поступлении |
24,71% |
77,27 |
54,6- 92,2 |
100,00 |
15,8- 100,0 |
|
Концентрация
гомоцистеина при завершении терапии |
=7,97 |
61,29 |
42,2- 78,2 |
100,00 |
29,2- 100,0 |
При пороговом значении показателя связывающей
способности альбумина равном 24,71% достигается наилучшая чувствительность,
равная 77 % при специфичности - 100 %. У 77% пациентов с наличием
неблагоприятного исхода (смерти) диагностический тест положителен.
Специфичность равна 100%, так как у 100% пациентов, у которых не было
летального исхода, результаты теста были выше данного порогового уровня.
Высокая специфичность (100%) позволяет рекомендовать показатель для точного
предположения летального исхода.
При исследовании показателей гомоцистеина при
завершении терапии содержание аминокислоты более 7,97 мкмоль/л, выявило
чувствительность 61,29%, что указывает на положительный результат данного теста
у такого же процента пациентов с летальным исходом. При этом специфичность
составила 100%, таким образом, при значениях ниже уровня данного теста у 100%
пациентов смертельных исходов не наблюдалось.
Заключение
1.
При проведении гемоперфузии через гемосорбент «Овосорб» установлено снижение
летальности у пациентов с сепсисом
2.
Продолжительность лечения пациентов в ОАРИТ и клинике меньше у тех пациентов,
которым проводилась гемосорбция на биоспецефическом сорбенте «Овосорб».
3.
Гемокарбоперфузия через «Симплекс-Ф» не влияет на летальность и
продолжительность лечения.
4.
Показатели связывающей способности альбумина, гомоцистеина после проведения
терапии можно считать предикторами (маркерами) прогнозирования осложнений и
исхода лечения пациента.
1.
Белломо Р.// Анестезиология и реаниматология 2002. № 2 С. 76-79.
2.
Добрецов Г.Е. Альбумин сыворотки крови в клинической медицине М.,1994
3.
Петухов В.А. // Хирургия . 2008.№2.С. 25-29
4. Ronco C. // Kidney Int. Suppl.
2000. Vol. 76.P. 148-155 5. Ivanov A.I. //ClinExp Med. 2002. Vol. 2, №3.—
P.147-55 6. Levy M.M. // Crit Care Med. 2009. Vol. 23. P.123-129