Химия и химические технологии / Органическая химия.

 

Поливанова А.Г., Раимов Д.Р., Мельникова Е.С.

 

Российский химико-технологический университет им. Д.И. Менделеева, Москва, Россия

 

Синтез новых соединений в ряду α,α-дифторазидов и исследование их взаимодействия с первичными аминами в условиях микроволнового облучения

 

В настоящее время синтез новых гетероциклических структур с потенциальной биологической активностью является одним из важнейших направлений в органической химии. Расширение библиотек новых биологически активных соединений определяет постоянное усложнение структур синтезируемых веществ, ввиду чего весьма актуален поиск новых эффективных методов их синтеза. С другой стороны, в области химии биологически активных веществ большое внимание уделяется синтезу аналогов известных биологически активных структур, модифицированных атомами фтора, а также получению синтетических гетероциклических производных различных классов биогенных веществ.

α,α-Дифторазиды (RCF2N3) – являются стабильными и безопасными соединениями, которые легко получать из фторолефинов или фторгалогенидов [1-3]. Ранее на примере нескольких представителей данного класса было показано, что эти соединения могут быть использованы как реагенты для синтеза четырех типов гетероциклических структур: 1,5‑дизамещенных тетразолов, 1,2,3-триазолов, 3-фторизохинолинов и замещенных пиридинов (схема 1) [4-7].

Схема 1

Продолжая начатые исследования в области α,α-дифторазидов, мы синтезировали несколько новых представителей данного класса соединений и изучили их некоторые химические свойства.

Синтез производных бром(дифтор)уксусной кислоты общей формулой N3CF2CONR1R2 осуществлялся по уже отработанной методике [3] посредством двухстадийного синтеза, где в качестве исходных соединений использовали коммерчески доступные бром(дифтор)ацетаты (схема 2).

Схема 2

Согласно данной схеме, метил- или этилбром(дифтор)ацетаты амидировали вторичными аминами при комнатной температуре и полученные таким образом бром(дифтор)ацетамиды далее вводили во взаимодействие с азидом натрия при 50 °С, получая целевые азидо(дифтор)ацетамиды с выходом более 70%. В качестве исходных аминов в данном исследовании были выбраны пирролидин, пиперидин и метилпиперазин (табл.1).

Табл.1 Выходы продуктов при синтезе 2-азидо-2,2-дифторацетамидов

 

Выход, %

90

72

90

80

98

75

 

С целью расширения ряда новых α,α-дифторазидов в качестве целевых продуктов нами были выбраны соединения принципиально нового строения. В литературе представлены данные о синтезе бром- и хлор(дифтор)ацетофенонов [7-8], причем замещение брома или хлора на азидную группу в подобных структурах ранее описано не было. В данном исследовании нами впервые был реализован синтез азидо(дифтор)ацетофенонов по следующей схеме:

Схема 3

Полученные по классической методике арилмагнийбромиды вводили во взаимодействие с этилбром(дифтор)ацетатом в толуоле при -70 – -75 оС, в результате чего с невысокими выходами были синтезированы соответствующие бром(дифтор)ацетофеноны. Далее в полученных соединениях проводили замещение брома на азидную группу взаимодействием с азидом натрия в диметилсульфоксиде при 50 оС, и в результате целевые азидо(дифтор)ацетофеноны были получены с выходом 35 –40 %. Суммарный выход продуктов при реализации данной схемы составил 10 – 15 %.

С целью увеличения общего выхода целевых α,α-дифторазидов нами проведена оптимизация методики синтеза бром(дифтор)ацетофенонов. В качестве модельного соединения для отработки данной стадии был выбран бромбензол. Кроме этилбром(дифтор)ацетата в качестве исходных соединений использовали также метилбром(дифтор)ацетат и бром(дифтор)уксусную кислоту [9]. В реакции варьировали также температуру, растворитель и соотношение исходных реагентов (схема 4).

 

Схема 4

Результаты исследования представлены в таблице 2.

 

Табл. 2. Оптимизация условий синтеза 2-бром-2,2-дифтор-1-фенилэтанона

 

№

R

Раство-ритель 1

Раство-ритель 2

t , oC

PhMgBr : BrCF2COOR

Выход,

%

1

С2Н5

Et2O

Толуол

-70 – -75

1: 1,2

35

2

СН3

Et2O

ТГФ

-70 – -75

1: 1,2

40

3

СН3

Et2O

Толуол

-70 – -75

1: 1,2

30

4

Н

ТГФ

ТГФ

-10 – -15

1: 1,2

23

5

Н

ТГФ

ТГФ

-10 – -15

3 : 1

30

6

Н

Et2O

Et2O

-10 – -15

3 : 1

45

 

Таким образом, наибольший выход целевого продукта был получен при использовании в качестве растворителя диэтилового эфира и трехкратного мольного избытка фенилмагнийбромида по отношению к бром(дифтор)уксусной кислоте.

Как показано ранее [1], α,α-дифторазиды можно получать из перфторированных и полифторированных олефинов в виду того, что они проявляют повышенную реакционную способность в реакциях присоединения нуклеофилов. Данная методика включает в себя использование различных спиртов в качестве растворителей, причем авторы рекомендуют использовать высококипящие спирты, что снимает трудности при отгонке целевых азидов от побочных фторированных простых эфиров.

Для синтеза нового α,α-дифторазида по данной схеме был выбран коммерчески доступный пентафтораллилфениловый эфир, в качестве растворителей использовали изопропанол и 1-метокси-2-пропанол (схема 5). Проведение реакции в среде 1-метокси-2-пропанола позволяет достичь более высокого выхода целевого азида, хотя процедура выделения в обоих случаях является достаточно трудоемкой и включает двухкратную перегонку реакционной массы и дальнейшее хроматографическое разделение азида и соответствующего фторированного простого эфира.

 

 
Схема 5

Наибольший интерес среди химических свойств α,α-дифторазидов представляет их реакция с первичными алифатическими аминами, в ходе которой образуются соответствующие 1,5‑дизамещённые тетразолы [5,6] (схема 6).

 

Схема 6

Было установлено, что данная реакция протекает в мягких условиях: при комнатной температуре или при кипячении в абсолютном этаноле или тетрагидрофуране. Побочным продуктом является соответствующий амид. Основным недостатком разработанного метода синтеза тетразолов является длительное время протекания реакции (для некоторых азидов свыше 10 часов) и невысокий выход целевого тетразола в случае использования в качестве исходных реагентов стерически затрудненных аминов и аминов с низкой нуклеофильностью.

С целью оптимизации условий синтеза 1,5‑дизамещенных тетразолов нами проведены исследования протекания данной реакции в условиях микроволнового облучения на примере некоторых a,a‑дифторазидов (схема 7).

Реакции проводили на приборе CEM Discower в закрытых сосудах объемом 10 мл, мощность излучения варьировали в диапазоне 50 - 80 Вт, температуру варьировали в диапазоне Tкип. растворителя – 130 °C, в качестве растворителей использовали абсолютный этанол и тетрагидрофуран.

 

Схема 7

Результаты исследования представлены в таблице 3.

Табл. 3. Синтез 1,5-дизамещенных тетразолов из a,a‑дифторазидов в условиях микроволнового облучения

 

R1, R2

R3

Раство-ритель

t, °С

PMW, Вт

τ

Выход, %

CH2CH2N(Et)2

EtOH(абс.)

tкип.

80

7 ч

28

120

1 ч. 30 мин.

37

ТГФ

tкип.

8 ч. 20 мин.

25

120

3 ч. 30 мин.

30

EtOH(абс.)

140

50

50 мин.

38

ТГФ

140

50

1 ч.

30

Et

EtOH(абс.)

130

50

40 мин.

45

EtOH(абс.)

130

50

40 мин.

30

τ  – время протекания реакции

На основании проведенной серии опытов мы установили, что выход целевого тетразола практически не зависит от температуры взаимодействия. При использовании в качестве растворителя абсолютного этанола выход тетразола оказывается несколько выше, чем при использовании тетрагидрофурана. Мощность микроволнового излучения не оказывает влияния на выход целевого продукта и время взаимодействия.

Наибольшее влияние на скорость протекания реакции оказывает температура нагрева и, соответственно, давление внутри реакционного сосуда. При проведении реакций при температуре до 120 °C (избыточное давление в системе составляет менее 1,3 атм) скорость взаимодействия существенно зависит от используемого растворителя и в абсолютном этаноле оказывается в два раза выше, чем в тетрагидрофуране. При увеличении температуры реакции свыше 130 °C и, соответственно, избыточного давления в системе свыше 1,5 атм время взаимодействия значительно сокращается и практически не зависит от растворителя, в среде которого протекает реакция.

Таким образом, в результате проведенной серии опытов нами установлено, что оптимальным условием для получения тетразолов по представленной выше схеме является проведение реакции в закрытом сосуде при температуре 130 – 140 °C и избыточном давлении выше 1,3 атм. Эта методика позволяет сократить время взаимодействия с 7 – 8 часов до 50 минут, однако практически не сказывается на выходе целевого продукта.

Таким образом, в ходе данного исследования синтезированы новые представители в ряду a,a‑дифторазидов, проведена работа по оптимизации методик их синтеза, а также изучены закономерности протекания реакции a,a‑дифторазидов с первичными алифатическими аминами в условиях микроволнового облучения.

 

Литература:

 

1.     2-Hydroperfluoropropyl azide – a versatile reagent for the oxidative fluorination of organic compounds of trivalent phosphorus/ S. A. Lermontov, I. I. Sukhojenko, A. V. Popov, A. N. Pushin, I. V. Martynov, N. S. Zefirov, P. J. Stang..// Heteroatom Chemistry.  -1993. – V. 4, – №6. – P. – 579-585.

2.     P.  4576752 США  b-Substituted polyfluoroethyl compounds.

3.     Лермонтов С.А., Поливанова А.Г., Шкавров С.В. Взаимодействие α,α‑дифторазидов с соединениями трехвалентного фосфора и трифенилсурьмой // Журнал общей химии. – 2010. – вып. 8 – С. 1335-1340.

4.     Lermontov S. A., Shkavrov S. V., Pushin A. N.. The reaction of a,a-difluoroazides with acetilenic compounds. // J. of Fluorine Chem. – 2000. – V. 105, P. – 141-147.

5.     Novel Synthesis of 1,5-Disubstituted Fluorinated Tetrazoles from 1,1-Difluoroazides/ Polivanova A.G., Shkavrov S.V., Churakov A.V., Lermontov A.S., Lermontov S.A. // Tetrahedron Letters. – 2010. – Vol. 51 – P. 4205-4207.

6.     Synthesis of 1,5-Disubstituted Fluorinated Tetrazoles/ Polivanova A.G., Shkavrov S.V., Churakov A.V., Lermontov A.S., Lermontov S.A. // Synfacts. – 2010. – V. 10 – P. 1124.

7.     Synthesis of nitrogencontaining heterocyclic compounds from alfa,alfa-difluoroazides/ Polivanova A.G., Raimov D.R., Melnikova E.S., Lermontov S.A., Shkavrov S.V. // Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles, CNCH-2012 abstracts (12.11.2012 – 16.11.2012; Kharkov). – Kharkov, 2012. - P17

8.     Takashi Yamazaki, Tsukasa Terajima, Tomoko Kawasaki-Taskasuka. Unusual reactions of Grignard reagents toward fluoroalkylated esters.// Tetrahedron. – 2008.– V.64 – P. 2419.

9.     Zai-Ming Qui, Donald J. Burton. Synthesis of α,α-Difluoro-Functionalized Ketone.// J. Org. Chem. – 1995. – V. 60. – P. 5570 – 5578.