Медицина / Экспериментальная и клиническая фармакология

к.фарм.н. Постол Н.А., д. фарм. н., професор Кныш Е.Г.

Запорожский государственный медицинский университет, Украина

Изучение острой токсичности 1-R-7-R₁-8-R₂-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона

Фармакологическая реакция живого организма на действие различных синтетических веществ зависит от их химической структуры, а также обусловлена их взаимодействием с различными ферментными системами микросомального и немикросомального характера. В связи с этим нами были проведены исследования по изучению зависимости острой токсичности от химической структуры в ряду впервые синтезированных производных ксантина.

Изучение общего действия и острой токсичности производных ксантина (рис. 1) проводили на интактных белых нелинейных мышах обоего пола массой 18-24г и белых крысах массой 110-170 гр по 5 животных в серии с каждой изучаемой дозой.

R: Н, CH₃; R₁: Alk, -CH₂-CH(OH)CH₂-O-Ph-4-NH₂; R₂: -Br, -NH₂, -S-CH₂-COO^- HX⁺

Рис. 1 Производные 1-R-7-R1-8-R2-3-метил-1Н-пурин-2,6(3Н,7Н)-диона для которых проводилось определение острой токсичности

Вещества, растворенные в физиологическом растворе или в виде 3-5% тонкой водной суспензии, стабилизированной тевином-80, вводили внутрибрюшинно и перорально в объеме не более 1 мл на 20г массы тела животного. Контрольной группе животных вводили физиологический раствор и твин-80 в том же объеме, что и опытным группам. При наблюдении за животными обращали внимание на поведенческие реакции, нервно-мышечную возбудимость, состояние волосяного покрова, контролировали массу тела, характер выделений и продолжительность жизни. Количество выживших животных отмечали через каждые 24 часа в течение 14 дней. Среднесмертельные дозы (ЛД₅₀) рассчитывали по методу Кербера [1, 2, 3].

Анализ полученных экспериментальных данных показывает, что острая токсичность 7-алкил-8-тиопроизводных теофиллина находится в интервале от 87,6 до 286 мг/кг. Наиболее токсичным оказалось соединение ЛД₅₀ которого составило 87,5 мг/кг. Замена свободной тиогруппы на карбоксиметильный, гидразинокарбонилметильный, этоксикарбонилметильный радикалы приводят к снижению токсичности.

Острая токсичность солей 8-бромтеофиллинил-7-пропионовой кислоты и двойных солей З-метил-8-бромксантина находилась в диапазоне от 138 до 1710 мг/кг. Наиболее токсичной оказалась аммонийная соль 8-бромтеофиллинил- 7р-пропионовой кислоты. Замена аммонийного катиона на пиперидиновый и морфолиниевый снижает токсичность соединений.

Более токсичными оказались 7,8 - дизамещенные 3-метилксантина, ЛД₅₀ которых находилась в пределах от 110 до 780 мг/кг. Наиболее токсичным оказался 3-метил-7-бензил-8-аминоксантин (110 мг/кг). Замена бензильного радикала в положении 7 теофиллинового бицикла на н-гексильный способствует снижению токсичности в 2,4-3,6 раза. Острая токсичность соединений, содержащих в 8 положении 11-пиперазиновый радикал находится в диапазоне 270-604 мг/кг. Введение в 7 положение изобутильного радикала увеличивает токсичность в данном ряду соединений. Замена изобутильного на 1-пропильный и этильный радикалы уменьшает токсичность.

Менее токсичными оказались большинство солей 7-эамещенных ксантинил-8-тиоэтановых кислот. ЛД₅₀ данных веществ находилась в диапазоне 206-2540 мг/кг. Наиболее токсичными оказались калиевая, аммонийная и пиперидиновая соли 7-(р-окси-7-фенокеилропил-теофиллинил-8-тиоэтановой кислоты. Замена калиевого, аммонийного и пиперидинового катионов на натриевый, диэтиламониевый и морфолиниевый катион снижает острую токсичность данных веществ. Наименее токсичным оказалась 3-метилпиперазиновая соль 3-метил-7-р-феноксиэтилксантинил-8-тиоэтановой кислоты, ЛД₅₀ которой составило 2540 мг/кг.

Литература

1. Сидоров К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К. К. Сидоров // Токсикология новых пром. веществ. – М., 1973. – Вып. 13. – С. 45–71.

2. Беленький М.Л. Элементы количественной оценки фармакологического эффекта / М.Л. Беленький // 2-е изд., перераб. и доп. — Ленинград., Медгиз, 1963. — 146 с.

3. Прозоровский В. Б. Фрумин Г.Н. Расчет стандартной ошибки отношения еффективности доз / В. Б. Прозоровский, Г.Н. Фрумин // Фармакол. и токсикол. – 1991. – т. 54, №1, - с. 69-70.