Медицина/ 6. Экспериментальная и клиническая фармакология

к.фарм.н. Куліш С.М., д. фарм. н., професор Книш Є.Г.

Запорізький державний медичний університет, Україна

Вивчення гострої токсичності S-заміщених 2,4-дигідро-4-R-5-(2-піридил)-3Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів

Однією з вимог до лікарських засобів є їх ефективність і співвідношення між ефективністю і токсичністю. Нашу увагу привернули заміщенні S-заміщених 2,4-дигідро-4-R-5-(2-піридил)-3Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів, які проявляють широкий спектр фармакологічної активності. Імовірно, поєднання високих показників фармакологічної ефективності та низької гострої токсичності не тільки підвищить його перспективність, але й надасть їм якісно нові переваги.

Метою цієї роботи було вивчення токсичних властивостей заміщених S-заміщених 2,4-дигідро-4-R-5-(2-піридил)-3Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів загальна формула яких представлена на Рис. 1.

де, R: -H, CH₃, C₆H₅; R₁: Alk, Ar, -CH₂-CH=N-N-C(O)-H, -CH₂-CH=N-N-C(O)-NH-H, -CH₂-CH=N-N-C(S)-NH-H, -CH₂-CH=N-N-H₂, -CH₂-CH₂-Cl, -CH₂-CH₂-O-Alk, -CH₂-CH₂-O-C(O)-Alk, -CH₂-CH₂-OH, -CH₂-COH, Het, Het-O-C(O)CH₃;

Рис. 1 Похідні S-заміщених 2,4-дигідро-4-R-5-(2-піридил)-3Н-1,2,4-тріазол-3-тіонів для яких проводилося визначення гострої токсичності

Дослідження проводили по експрес-методу В.Б. Прозоровського [3] на білих щурах лінії Вістар.

Вихідні 4-феніл-5-(піридин-2-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-тіон та 5-(піридин-2-іл)-2Н-1,2,4-тріазол-3-тіон – малотоксичні речовини, їх гостра токсичність становить 398(367-405) та 452(439-461) мг/кг відповідно. Разом з тим тіон, який містить в четвертому положенні тріазолового циклу фенільний радикал проявляє меншу токсичність [1].

Введення алкільних замісників по атому сірки зменшує токсичність синтезованих сполук. Подовження вуглецевого ланцюга 3-алкілтіо-1,2,4-тріазолів зменшує гостру токсичність. Найменш токсичною речовиною в даному ряді є 2-(5-децилтіо-4H-1,2,4-тріазол-3-іл)піридин.

Перехід до 2-[5-(піридин-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1-арилетанонів, як і в попередньому випадку, також супроводжується зменшенням токсичності сполук. Введення в залишок кетону п-нітрофенільного радикалу призводить до підвищення токсичності, а введення п-хлорфенільного радикалу – зменшує гостру токсичність.

Алкілування тіонів 1-хлор-1,2-дифенілетан-2-оном не впливає на токсичність отриманих 2-[5-(піридин-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо]-1,2-дифенілетанонів. Наявність фенільного радикалу при четвертому атомі нітрогену ядра 1,2,4-тріазолу не впливає на токсичність етанонів.

Відновлення арилетанонів до відповідних арилетанолів призводить до зниження токсичності сполук. Але і в цьому випадку сполуки які містять нітрогрупу є найбільш токсичними.

Отримані 2-(5-(піридин-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-ацетатні кислоти проявляють більш високу гостру токсичність у порівнянні з вихідними тіонами.

Етерифікація тіоацетатних кислот призводить до зниження гострої токсичності синтезованих сполук при цьому естери, що містять ароматичний замісник по N₄-атому ядра 1,2,4-тріазола менш токсичні. Серед сполук даного класу найменшу токсичність проявляє бутиловий естер 2-(4-феніл-5-(піридин-2-іл)-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти.

Солі 2-(5-(піридин-2-іл)-4R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот, як і в інших випадках проявляють низькі показники гострої токсичності серед усіх синтезованих нами речовин. На токсичність солей впливає характер основи, а також наявність фенільного радикалу при четвертому атомі нітрогену 1,2,4-тріазолового циклу. Найменш токсичною речовиною серед цього ряду сполук є амонієва сіль 2-(4-феніл-5-(піридин-2-іл)-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатної кислоти.

Гідразиди та іліденгідразиди 2-(5-(піридин-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)-ацетатних кислот мають високу гостру токсичність ніж інші класи сполук – похідних 1,2,4-тріазолу. Найвищу гостру токсичність має речовина, яка містить в своїй структурі нітрогрупу.

Гостра токсичність 2-(піридин-2-іл)-5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-тріазол-6(5Н)-онів залежить від кількості замісників по ядру бензолу залишку альдегіду. Так сполука, що містить два замісники є більш токсичною. На показник токсичності значним чином впливає положення метоксигрупи в ядрі бензолу залишку альдегіду. 5-(4-Метоксибензиліден)-2-піридин)тіазоло[3,2-b][1,2,4]тріазол-6(5H)-он проявляє меншу гостру токсичність ніж ізомерний тіазоло[3,2-b][1,2,4]тріазол.

Таким чином, досліджувані сполуки за класифікацією Сидорова [2] відносяться до класу малотоксичних речовин, LD₅₀ яка перебуває в межах 284-1295 мг/кг.

Література

1. Гостра токсичність S-заміщених 5-(піридин-2-іл)-4-R-1,2,4-тріазол-3-тіонів / Куліш С. М., Панасенко О. І., Книш Є. Г., Свинтозельський О. О. // Запорож. мед. журн. – 2007. – № 4. – С. 151–153.

2. Сидоров К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / К. К. Сидоров // Токсикология новых пром. веществ. – М., 1973. – Вып. 13. – С. 45–71.

3. Прозоровский В. Б. О выборе метода построения кривой летальности и определение средней летальной дозы / В. Б. Прозоровский // Журн. общей биологии. – 1960. – Т. 21, № 3. – С. 221–228.