Медицина/6.Экспериментальная и клиническая фармакология.

Колісніченко С. М., Щербина Р. О., к.фарм.н. Пругло Є. С., проф. Панасенко О. І., проф. Книш Е. Г.

Запорізький державний медичний університет, Україна

Вивчення гострої токсичності похідних 2-(4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегіду

Проблема створення нових ефективних та практично нетоксичних лікарських засобів останнім часом набуває все більшої актуальності. Одним з напрямків пошуку нових препаратів є синтез біологічно активних речовин на основі нітрогенвмісних гетероциклічних систем. Беззаперечну зацікавленість в цьому плані викликають S-похідні 1,2,4-тріазол-3-тіону, яким останнім часом приділяють все більше уваги вітчизняні та закордонні науковці.

На початку проведення дослідження біологічної дії синтезованих сполук обгрунтовним є встановлення гострої токсичності. Тому, метою даного дослідження є виявлення пошкоджуючої дії на організм піддослідних щурів похідних 2-(4-H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегіду (рис. 1.) та оцінка безпеки їх застосування. Гостру токсичність вивчали за методом Кербера на щурах по 6 тварин в одній групі при дослідженні 1 дози сполуки.

де, R-H, CH₃, C₆H₅; R₁-H, CH₃, C₆H₅; R₂-CH₂-COH; Het-O-C(O)CH₃; -CH₂-CH=N-N=CH-CH₂-C₂N₃-4-R-5-R₁; -CH₂-CH=N-N-H₂, Alk, Ar; -CH₂-CH=N-N-C(O)-H, Alk, Ar, Het;-CH₂-CH=N-N-C(O)-NH-H, Alk, Ar;-CH₂-CH=N-N-C(S)-NH-H, Alk; Het, -CH₂-CH₂-OH; -CH₂-CH₂-O-Alk, Ar; -CH₂-CH₂-O-C(O)-Alk, Ar; -CH₂-CH₂-Cl;

Рис. 1 Похідні 2-(4-R₁-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегідів для яких проводилося визначення гострої токсичності

Стандартну помилку LD₅₀ розраховували за формулою Геддама. Методом найменших квадратів знаходили LD₈₄, і LD₁₆.

Оцінку токсичності проводили за класифікацією К. К. Сидорова.

В результаті проведення дослідження гострої токсичності було встановлено, що LD₅₀ синтезованих сполук знаходиться в межах від 110,00 до 1000,00 мг/кг, і за класифікацією К. К. Сидорова відносяться до III та IV класу токсичності – помірно токсичні або малотоксичні речовини. На токсичність в повній мірі впливають як характер замісника ядра 1,2,4-тріазолу так і структура радикалу зв’язаного з атомом сірки. Встановлені деякі закономірності зв’язку «структура-дія». Так, відновлення вихідних альдегідів до спиртів супроводжується, як зниженням так і підвищенням середньої летальної дози. Відсутність замісника при N₄ атомі 1,2,4-тріазолового циклу або додаткове введення фенільного замісника значно знижує гостру токсичність сполук.

Наступний перехід до 3-(2-хлоретилтіо)-4-R₁-5-R-4H-1,2,4-тріазолів супроводжується значним підвищенням LD₅₀ синтезованих сполук, причому відсутність замісника при N₄ атомі 1,2,4-тріазолового циклу на відміну від спиртів, значно підсилює середню летальну дозу.

Аналізуючи дані отримані при проведені дослідження встановлено, що перехід до естерів супроводжується зниженням гострої токсичності синтезованих сполук. Встановлено, що збільшення молекулярної маси залишку естеру підвищує токсичність синтезованих сполук.

Проведене дослідження синтезованих гідразонів 2-(4-R₁-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегідів показує, що сполуки даного класу по різному впливають на досліджувану дію. Стало відомим, що заміна вільної -NH₂ групи фенільним радикалом в залишках гідразонів, значно зменшує показник гострої токсичності. Введення -СООН групи в четверте положення фенільного радикалу залишку гідразону зменшує токсичний ефект по відношенню до сполук з вільною -NH₂ групою. Поява в залишку гідразонів одночасно двох нітрогруп значно підвищує токсичність речовин, а наявність однієї -NO₂ в мета-положенні дещо підвищує середню летальну дозу.

Подальший перехід до іліденідразидів 2-(4-R₁-5-R-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетальдегідів супроводжується не значним підвищенням гострої токсичності. Наступне введення нітрогрупи в молекулу іліденгідразидів, дещо зменшує середню летальну дозу, причому сполуки з пара-положенням даної групи є менш токсичними. Конденсація вихідних альдегідів з гідразидом 5-бромсаліцилової кислоти підвищує токсичність, а введення 4-піридинового замісника підсилює дану дію до 383,33 мг/кг. Наявність в молекулі іліденгідразиду фрагменту 2-метилфурану підвищує середню летальну дозу даного ряду.

Література:

1. Беленький М. Л. Элементы количественного анализа фармакологического эффекта / М. Л. Беленький. – Л. : Гос. изд-во мед. лит., 1963. – 152 с.

2. Вивчення гострої токсичності солей 2-(4-R-5-R₁-4H-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)оцтових кислот та похідних 4-R-5-R₁-4H-1,2,4-тріазол-3-тіону / Є. С. Пругло, І. М. Білай, Є. О. Михайлюк [та ін.] // Матеріали XXVIII всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю «Ліки-людині». – Х., 2011. – С. 341–344.

3. Гостра токсичність, антигіпоксична з термопротекторними властивостями і проти ішемічна активність морфолінію 2-(5-(4-піридил)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату / А. Г. Каплаушенко, В. Д. Лук’янчук, О. І. Панасенко [та ін.] // Фармац. журн. – 2010. – № 1. – C. 62–65.

4. Сидоров К. К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / Сидоров К. К. // Токсикология новых пром. веществ. – М., 1973. – Вып. 13. – С. 45–71.