СТАН ДЕЯКИХ ПОКАЗНИКІВ НЕЙРО-ЕНДОКРИННОЇ СИСТЕМИ У ХВОРИХ З ОБТУРАЦІЙНОЮ ТОВСТОКИШЕЧНОЮ НЕПРОХІДНІСТЮ ПУХЛИННОГО ГЕНЕЗУ ТА ЇХ ПРОГНОСТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ

Бойко В.В., Моісеєнко А.С.

ДУ «Інститут загальної і невідкладної хірургії НАМН України

імені В.Т. Зайцева»

Вступ

Нейроендокринна система відноситься до категорії функціональних суперсистем і має складну структурну організацію, побудовану на основі чіткої ієрархічної підлеглості її субсистем. Надійність цієї системи визначається зворотними зв’язками (негативними або позитивними), що лежать в основі функціонування кожного із її ланцюгів [1]. Нейроендокринна система відповідає каскадом реакцій на любу фізіологічну або патологічну дію. На теперішній час не визиває сумніву важлива роль симпато-адреналової системи (САС) її гормонів і медіаторів в забезпеченні внутрішнього середовища організму. Будучи одночасно гормонами мозкового шару наднирників і медіаторами нервової системи, катехоламіни беруть участь у створенні необхідних умов, що забезпечують життєдіяльність організму при граничних навантаженнях. Потрібно відмітити, що з одного боку, нервова і ендокринна системи відіграють важливу роль у виникненні і рості злоякісних пухлин і формуванні протипухлинного захисту, а з іншого боку – пухлинний процес викликає глибокі порушення системного, тканинного і клітинного рівнів нейрогуморальної регуляції. Ці порушення виступають, в свою чергу в якості додаткового патогенетичного фактора прогресії пухлини [2, 3]. Тривала гіперкатехолемія неминуче приводить до збільшення ролі простагландинів в процесах регуляції клітинного ефекту катехоламінів. В цих умовах вони не тільки не обмежують нейромедіаторний ефект, але і ускладнюють його, підвищуючи чутливість аденілатциклазної системи до дії КА і рівнів медітора в зоні ефекту. Це приводить з одного бо, до дезорганізації внутрішньоклітинних процесів, а з іншого – до різкого перезбудження адренореактивних структур, що змінюється в кінцевому рахунку, глибоким пригніченням їх активності [4, 5].

Тривалий, черезмірний стрес викликає стійке підвищення концентрації пролактину, інсуліну, кортикостероїдів, тиреотропного гормону і ін. Поміж тим виявлено, що ці гормони можуть стимулювати пухлинний процес. Гіперсекреція тиреотропного гормону підвищує ризик захворювання раком молочної залози, а стимулююча дія кортикотропіну і кортикостероїдних гормонів активує виникнення пухлин у людини [6]. Прогресування злоякісного процесу часто супроводжується підвищенням функціональної активності наднирників. При цьому спостерігається гіперкортицизм, обумовлений підвищенням вмісту в крові вільних біологічно-активних глюкокортикоїдів. Глюкокортикоїди здатні суттєво пригнічувати функцію лімфоцитів, які багатьма авторами розглядаються як основні клітини мішені для дії цих гормонів. Установлена висока чутливість до глюкокортикоїдів натуральних клітин-кілерів, що відіграють важливу роль в природній протипухлинній резистентності організму. САС – по суті представляє собою основний універсальний ефекторний механізм, опосередковуючий стійкість організму до пухлини [7, 8]. Окрім здатності пошкоджувати ДНК, багато хімічних канцерогенів здійснюють системний вплив на організм. Можна передбачити , що самі хімічні канцерогени інтенсифікують процес старіння. Це привело до виводу про подібність гіпоталамічних, гормональних, метаболічних і імунологічних здвигів при нормальному старінні і дії на організм тварин хімічного канцерогену [1, 9].

Таким чином, хімічні канцерогени знижують концентрацію біогенних амінів в гіпоталамусі, підвищують поріг чутливості гіпоталамуса до гомеостатичних сигналів, знижують толерантність до вуглеводів, підвищують концентрацію в крові триацилгліцеридів і в деяких випадках холестерину, визивають метаболічну імунодепресію, тобто в цілому індукують канцерогенне старіння організму [1, 10]. В найбільш загальній формі можна стверджувати, що любе тривале порушення гомеостазу спонукає розвитку раку. Враховуючи вище наведене, та значне зростання в останнє десятиріччя пухлин товстої кишки, метою даного дослідження було вивчення динамічних особливостей обміну стрес – лімітуючих і стрес-реалізуючих гормонів у хворих колоректальним раком з обтураційною товстокишковою непрохідністю, та обґрунтування прогностичних критеріїв оцінки ступеня тяжкості перебігу хвороби, ефективності лікування, та виживання хворих.

Мета роботи полягала у визначенні стану деяких показників нейро-ендокринної системи у хворих з обтураційною товсто кишковою непрохідністю пухлинного ґенезу та їх прогностичне значення.

Матеріали та методи дослідження.

В роботі було досліджено стан симпато-адреналової системи у хворих колоректальним раком з обтураційною товстокишковою непрохідністю, що перебували на лікуванні в Обласному онкологічному центрі м. Харкова з 2008 по 2013 рік. Більшість хворих від загальної кількості пацієнтів, мали середній вік (95%) 68,5± 7,9 років. Всі хворі були розподілені на дві клінічні групи: перша група – це хворі з компенсованою обтураційною непрохідністю – ІІІ стадія (16 чоловік і 14 жінок); друга група включала хворих на субкомпенсовану обтураційну непрохідність – ІV стадія (15 чоловіків і 12 жінок). Групу порівняння складали умовно-здорові пацієнти без онкопатології, аналогічної статі і віку (23 особи, 12 чоловіків і 11 жінок). За гістологічною будовою найчастіше зустрічались помірнодиференційовані аденокарциноми 57,54%, високодиференційовані спостерігались у 22,64%, потім низькодиференційовані – у 3,77%. Програма дослідження передбачала вивчення вмісту в сироватці крові хворих колоректальним раком при обтураційній товстокишковій непрохідності адренокортикотропного гормону (АКТГ), кортизолу, кальцитоніну, паратирину, трийодтироніну (Т₃), тироксину (Т₄), мелатоніну, окситоцину імуноферментним методом за допомогою відповідних тест систем. Визначення вмісту гістогормонів в сироватці крові здійснювалось радіоімунологічним методом за допомогою відповідних діагностичних тест систем. Простагландинів групи Е – ПГЕ₁, ПГЕ₂, ПГЕ; групи F - ПГF_2α, 6-кето-ПГF_1α (простациклін), визначали використовуючи діагностичні набори реактивів АНВНР ПГ – 3Н для радіоімунологічного аналізу фірми Advanced Magneticinc (США), та вміст лейкотриєнів В₄ і С₄ виконувалось за допомогою наборів реагентів фірми Amersham International plc. (Великобританія). Статистична обробка результатів здійснювалась за допомогою методів варіаційної статистики з використанням критерія Стьюдента-Фішера [11].

Результати дослідження та їх обговорення.

Результати проведених досліджень дозволили виявити значні зміни динаміки вмісту широкого спектру гормонів у хворих колоректальним раком, як при компенсованій так і субкомпенсованій товстокишковій непрохідності. Визначалось підвищення вмісту в сироватці крові АКТГ, кортизолу, паратирину, трийодтироніну, тироксину, простагландинів: ПГЕ₁, ПГЕ₂ та зниження кальцитоніну, мелатоніну, окситоцину, простагландинів ПГF_2α і 6-кето - ПГF_1α, лейкотриєнів В₄, С₄. Адренокортикотропний гормон при другій стадії захворювання підвищувався на 83,1%, відповідно при четвертій на 190,25%. Кортизол у порівнянні з групою умовно-здорових пацієнтів зростав у 4,95 і 5,57 рази на 395% і 457% відповідно при ІІІ-й і IV-й стадіях пухлинного процесу. Паратирин підвищувався на 110,74% і 136,5% у хворих при ІІІ-й і IV-й стадії онкогенезу. Гормони Т₃ і Т₄, при ІІІ-й стадії підвищувались на 114,5% і 106,6%, тоді як при четвертій стадії їх рівень зростав до 150,8% і 133,6%. Простагландини ПГЕ₁ і ПГЕ₂ підвищувались на 86,14% і на 130% при третій стадії розвитку пухлини і відповідно при четвертій на 108,7% і 141,14%. Аналіз показав що кальцитонін, мелатонін, окситоцин, ПГF_2α і 6-кето-ПГF_1α, лейкотриєни В₄, С₄ знижувались відповідно при третій стадії КРР на 52,2%, 67,1%, 16,7%, 41,1%, 49,1%, 49,34% і 45,3%. При четвертій стадії пухлинного процесу ці показники мали ще більш значне зниження: кальцитонін знижувався на 64,2%, мелатонін на 83,5%, окситоцин на 51,3%, ПГF_2α – на 52,9%, 6-кето- ПГF_1α на 62,0%, лейкотриєн С₄ на 57,6% і лейкотриєн В₄ на 66%. Порушення динамічних змін гормонального обміну було в тісному зв’язку з тяжкістю розвитку патологічного стану. Так, (табл. 1) АКТГ відповідно при третій і

Таблиця 1

Вміст гормонів в сироватці крові хворих КРР при обтураційній товстокишковій непрохідності

Показники	Група спостереження, М±m
	умовно-здорові (n =23)	Компенсована непрохідність, ІІІ стадія (n=30)	Субкомпенсована непрохідність IV стадія (n = 27)
АКТГ (пкг/мл)	15,42±2,17	28,25±3,16*	43,96± 3,85*
Кортизол(нмоль/л)	62,71±18,53	310,45±22,13*	345,57 ±24,32*
Кальцитонін(nкг/мл)	41,32±6,64	20,16±2,27*	14,82±1,36*
Паратирин (nкг/мл)	30,76 ±5,84	64,70±5,85*	72,65±7,12*
Т3-трийодтиронін (нмоль/л)	16,57± 3,86	35,44±4,17*	41,38±3,65*
Т4-тироксин (нмоль/л)	80,24±12,35	165,27±10,36*	187,45±9,36*
Мелатонін (пкг/мл)	38,24±2,75	12,61±1,34*	6,32±0,84*
Окситоцин (пкг/мл)	43,56± 3,16	36,23±2,78*	21,18±1,73*
ПГЕ1 (пкг/мл)	2542,46±168,73	4732,61±215,74*	5306,58±226,14*
ПГЕ2 (пкг/мл)	1723,54±123,48	29998,73±131,65*	4154,23±194,65*
ПГF2α (пкг/мл)	36,75±2,47	21,45±1,84*	17,36±1,44*
6-кето- ПГF1α	16,35±1,34	8,36+0,92*	6,27±1,35*
Лейкотриєн С4 (пкг/мл)	543,68±30,7	276,38±24,83*	230,54±21,38*
Лейкотриєн В4 (пкг/мл)	32,53±2,68	17,86±1,74*	14,39±1,86*

Примітка: * – достовірність порівняно з контролем (р<0,05).

четвертій стадіях зростав у 1,83 і 2,9 рази; кортизол у 4,95 і 5,57 рази; паратирин у 2,1 і 2,36 рази; трийодтиронін у 2,14 і 2,5 рази; тироксин у 2,06 і 2,33 рази; ПГЕ₁ у 1,86 і 2,08 рази; ПГЕ₂ у 2,3 і 2,4 рази. Такі гормони як кальцитонін зменшувався у 2,07 і 2,79 рази; мелатонін у 3,03 і 6,06 рази; окситоцин у 1,2 і 2,05 рази; простагландини ПГF_2α у 1,83 і 2,12 рази; 6-кето- ПГF_1α у 1,96 і 2,62 рази; лейкориєн С₄ у 1,97 і 2,35 рази і лейкотриєн В₄ у 1,82 і 2,27 рази, відповідно при ІІІ і ІV стадіях пухлинного процесу.

Отримані результати досліджень свідчать, що у хворих КРР при обтураційній товстокишковій непрохідності у наднирниках під впливом АКТГ, що вивільнюється при стресових ситуаціях у гіпофізі, здійснюється посилення синтезу і секреції глюкокортикоїдів. Відомо, що посилений синтез і секреція глюкокортикоїдів стимулює підвищення рівня глюкози, необхідної для енергетичних потреб і функціонування пентозофосфатного шляху окислення, який забезпечує клітинний апарат НАДФ·Н₂ та рибозо-5-фосфатом для відновлювальних синтезів. Підвищення концентрації адренокортикотропіну та кортизолу є фактором, що свідчить про значне напруження систем адаптації організму. На фоні посилення продукції стрес-лімітуючих гормонів у хворих на КРР спостерігається суттєве зниження мелатоніну, який відіграє ключову роль в координації нейроендокринних сигналів, що здійснюють контроль біологічних ритмів. Цей гормон є універсальним інгібітором ендокринних функцій, йому властиві імуностимулюючі і антистресорні властивості. Як антиоксидант, мелатонін гальмує вільнорадикальні процеси, впливає на пігментний обмін, проникність синаптичних мембран, здійснює седативні і протисудомні ефекти. Багато ефектів мелатоніну опосередковується через гіпоталамус. В останні роки підвищений інтерес до мелатоніну виник внаслідок його ролі в розвитку онкологічних захворювань. Доказана наявність антионкогенної дії і онкостатичного впливу мелатоніну на клітинний поділ пухлини. Прямий онкостатичний ефект гормону пов’язаний із гальмуванням переходу від G₀/G₁ стадій клітинного циклу до S-стадії. Це саме ті стадії проходження циклу, які прискорюються факторами росту пухлин, рядом гормонів гіпофізу (СТГ, ПЛ), стероїдами [12].

Гіпофзарно-тиреоїдна система відіграє важливу роль у формуванні та підтримці як реакцій адаптації, так і реакцій при екстремальних станах. Ця система регулює енергетичний обмін організму, посилює загальний метаболізм, утилізацію кисню та теплоутворення у тканинах. Підвищення рівнів гормонів тироксину і трийодтироніну свідчить про формування дисфункції щитоподібної залози, десинхронізацію ритмів гіпоталамо-гіпофізарно-тиреоїдного ланцюга, що призводить до порушення систем управління гомеостатичної функції організму за умов розвитку пухлинного процесу. Такі зміни продукції гормонів щитоподібної залози можуть свідчити про напруження енергетичного обміну, підвищення теплопродукції, споживання кисню, роз’єднання процесів окислення і фосфорилювання, що відповідає перевазі катаболічних реакцій над анаболічними синтезами.

Підвищення вмісту паратирину і зменшення кальцитоніну в сироватці крові хворих колоректальним раком вказує на порушення кальцій-фосфорного обміну, який супроводжується підвищенням кальцію в крові і розвитком фосфатурії. Ці зміни протікають на фоні зниження гормону окситоцину, що може вказувати на пригнічення збудливості гладенько-м’язової мускулатури матки, шлунково-кишкового тракту, судинної системи і ін.. Оскільки, окремі складові гормональної системи виявляють протилежну дію на обмінні процеси в клітинах, у тому числі й регуляторні центри, результат впливу ендогенної інтоксикації при КРР, ймовірно буде залежати від загальної взаємодії гормонів з тканинними гістогормонами на метаболічні процеси.

Дослідження показали, що у сироватці хворих КРР спостерігається підвищення рівнів простагландинів ПГЕ₁, ПГЕ₂ і зниження ПГF_2α, 6-кето, ПГF_1α, лейкотриєнів С₄, В₄. Такого порядку метаболічні ефекти свідчать про багаточисельні периферичні порушення обмінних процесів, які протікають на фоні активації фосфоліпази А і монооксигенази при КРР. Як відомо, основними біологічними ефектами простагландинів групи Е можуть бути розширення гладеньких м’язів судин, бронхів, скорочення матки, пригнічення шлункової секреції, гіпотензивна дія, активація натрійурезу, запальні явища в тканинах, пригнічення агрегації тромбоцитів.

Для дії простагландинів групи F характерними є такі властивості як звуження судин, бронхів, скорочення матки, а також модуляція аденілатциклазної системи і антиліполіз. Особливе значення має той факт, що зростання рівнів ПГЕ₁ і ПГЕ₂ дуже часто свідчить про розвиток онкологічних захворювань. Зменшення вмісту лейкотриєнів може свідчити про блокування механізмів розвитку реакції уповільненої гіперчутливості [13].

Таким чином, в організмі хворих на КРР, ускладнений кишковою непрохідністю, спостерігається дисфункція з боку нейро-ендокринної системи: гіпоталамус, гіпофіз, епіфіз, щитоподібна залоза, наднирники. Порушення функціональних резервів цієї системи може призвести до неадекватності метаболізму, перевищенню катаболічних процесів над анаболічними, що формують дистрофічні і деструктивні порушення в різних органах і тканинах. Виявлені зміни свідчать, що при КРР слід, очікувати порушення усіх видів обміну речовин (білкового, вуглеводного, жирового, мінерального та нуклеїнового) на фоні пригнічення біоенергетики клітинного і гуморального імунітету. Аналіз результатів виявив десинхронізацію функціонування гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової та гіпофізарно-тиреоїдної систем. Зміни гормональної дисфункції вказують на неспецифічну стрес-реакцію та можливість корекції порушених біоенергетичних процесів і імунологічного статусу у хворих КРР. Дослідження свідчать що у пацієнтів з IV стадією пухлинного процесу ендокринні порушення були виразні ніж з третьою стадією, та призводять до значного зниження регуляторних та обмінних процесів. Аналіз показує, що незалежно від стадії розвитку пухлини, прогностично значущими були показники рівнів кортизолу і мелатоніну, які свідчили про значну напругу захисних резервів організму та дисфункцію усієї нейроендокринної системи.

Література:

1. Дильман В.М. Старение и рак: обоснование, стретегии онтогенетической профілактики / В.М. Дильман // Экспериментальная онкология. – 1989. – Т11. – №6. – С. 54-59.

2. Шапот В.С. Прогрессия опухоли и організм / В.С. Шапот // Вопросы онкологи. – 1980. – №3. – С. 103-108.

3. Шапот В.С. О взаимосвязях и пускових механизмах расстройств гомеостаза в опухолевом организме / В.С. Шапот, В.П. Шелепов // Архив патологии 1983. – Т.45. – №8. – С. 3-12.

4. Дильман В.М. Эндокринологическая Онкология / Дильман В.М. – Л., 1983. – 407с.

5. Дильман В.М. Четыре модели медицины. / Дильман В.М. – М.: Медицина, 1984. – 268с.

6. Borysenko J.Z. Higher cortical function and neoplasia / J.Z. Borysenko // Biological mediators of behaviours and disease neoplasia. – 1982. – Р. 29-55.

7. Балицкий К.П. Стресс и метастазирование злокачественных опухолей. / К.П. Балицкий, Ю.П. Шмалько - К.: 1987. – 224 с.

8. Балицкий К.П. Патогенетические аспекты индивидуализации прогнозирования и профилактики метастазирования / К.П. Балицкий, В.Г. Пинчук // Экспериментальная онкология. – 1989. – Т.11. – №6. – С. 7-11.

9. Дильман В.М. Общая онкология./ В.М. Дильман, Л.М. Цырлина-Берштейн– Л.: 1989. – С. 119-142.

10. Levitan L.J. The incidence of cancer in psuchiatric patients / L.J. Levitan, H. Levitan, M. Levitan // Mount Sinnai J.Med. – 1980. – 47, №6. – P. 627-631.

11. Стентон Г. Медико-биологическая статистика / Г. Стентон; [пер. с англ.] – М.: Практика, 1998. - 459 с.

12. Чернишева М.П. Гормоны животных / М.П. Чернишева - С-Пб: 1995. – 290 с.

13. Samuelsson B. Leukotriens and lipoxins structures biosynthesis and Biological Effects /B.Samuelsson, S.E.Dahlen, J. Lindger // Scien. – 1987. – Vol.237. – P. 1171-1176.