Дикусар Е.А., Зеленковский В.М., Пушкарчук А.Л., Поткин В.И.,

Килин С.Я., Солдатов А.Г., Кутень С.А., Хмелевский А.Н., Бабичев Л.Ф.

Институт физико-органической химии НАН Беларуси, Институт физики им. Б.И. Степанова НАН Беларуси, НПЦ НАН Беларуси по материаловедению; Институт ядерных проблем БГУ, Объединенный институт энергетических и ядерных исследований НАН Беларуси – Сосны

Квантово-химическое проектирование производных эндоэдрических полоний-210 бакминстерфуллеренов С60 и С70 для разработки радионуклидных наноразмерных агентов терапии онкологических заболеваний

Кроме традиционно применяемой лучевой терапии (строго дозированных потоков нейтронов или протонов), в практику клинической радиационной онкологии интенсивно внедряются новые современные технологии лечения опухолевых заболеваний: монарная – радиологическое уничтожение новообразований, используемое в изотопной медицине, с помощью введения соответствующих короткоживущих радионуклидов (Y⁹⁰, Zr⁹⁵, Fe⁵⁹, I¹²⁵, Eu¹⁴⁷, Eu¹⁴⁸, Eu¹⁵⁵, Tm¹⁷⁰, Re¹⁸⁸, U²³⁰, Pu²³⁷, Cm²⁴⁰, Cm²⁴¹, Es²⁵³), бинарная (или нейтронозахватная) –технология, разработанная для избирательного воздействия на злокачественные новообразования и использующая тропные к опухолям препараты, содержащие нерадиоактивные нуклиды (B¹⁰, Cd¹¹³, Gd¹⁵⁷ и др.), которые, поглощая тепловые нейтроны, способны генерировать вторичное α-излучение, губительное только для целевых опухолевых клеток-мишеней, но достаточно безопасное для нормальных, здоровых органов и тканей [1-3]. Триадная – последовательное введение в организм комбинации из двух и более, по отдельности неактивных и безвредных компонентов, тропных к опухолевым тканям и способных в них селективно накапливаться или вступать друг с другом в химическое взаимодействие и уничтожать опухолевые новообразования под действием определенных сенсибилизирующих внешних воздействий (например, под воздействием лазерного, СВЧ или нейтронного облучения) [4].

Является перспективным изучение, в том числе и методом квантово-химического моделирования, возможности применения и других нуклидов и радионуклидов для диагностики и терапии онкологических заболеваний, в частности, нанокапсулированных во внутренние полости производных бакминстерфуллеренов [5, 6].

Производные бакминстерфуллеренов С₆₀ и С₇₀ являются идеальными контейнерами для нанокапсулирования и адресной доставки радионуклидов, в частности, Po²¹⁰ в целевые клетки-мишени [7, 8].

В данном сообщении представлены результаты квантово-химического проектирования производных эндоэдрических полоний-210 бакминстерфуллеренов С₆₀ и С₇₀ для разработки радионуклидных наноразмерных агентов-истребителей опухолевых новообразований.

Полоний (Po²¹⁰) относится к радиоактивному семейству урана (U²³⁸), из-за очень низкой распространенности в природе и короткого периода полураспада (Т_½ = 138.376 сут, энергия распада Е_α = 0.803 МэВ, конечный продукт распада – стабильный изотоп свинца Pb²⁰⁶), его не получают из природного сырья. Удельная активность Po²¹⁰ составляет 166 ТБк/г, летальная доза Po²¹⁰ для взрослого человека оценивается в пределах от 0,1-0,3 ГБк (0.6-2.0 мкг) – при попадании этого радионуклида в организм через легкие, и до 1.0-3.0 ГБк (6-18 мкг) – при попадании в организм через пищеварительный тракт [9].

При облучении Bi²⁰⁹ нейтронами в ядерном реакторе, вначале образуется изотоп Bi²¹⁰, распадающийся по β^—каналу (Т_½ = 5.01 сут) с образованием Po²¹⁰ [10]. Природный висмут на 100% состоит из изотопа Bi²⁰⁹, но необходимо использовать высокочистый висмут, чтобы предотвратить нежелательные побочные ядерные реакции, которые могут загрязнить получаемый Po²¹⁰. Содержание в висмуте Sc, Ag, As, Sb, Te, Fe не должно превышать 1^.10^-5%.

Для получения эндоэдрических Bi²⁰⁹-содержащих производных бакминстерфуллеренов С₆₀ и С₇₀ (1-12) может быть предложена следующая схема синтеза, основанная на электродуговом методе получения эндоэдрических соединений (1, 2). Содержание этих соединений (1, 2) в саже, полученной действием электродугового разряда с использованием графитовых электродов (С_n) в присутствии эндоэдрического компонента включения (Bi), обычно не превышает 1-2%, и для получения их в индивидуальном состоянии применяют высокоэффективную препаративную жидкостную хроматографию [11-13]. Последующей химической модификацией (1, 2) путем бромирования и щелочного гидролиза полученных бромидов (3, 5), предполагается синтезировать полигидроксилсодержащие производные эндоэдрических бакминстерфуллеренов С₆₀ и С₇₀ (4, 6). Дальнейшая этерификация фуллереновых полиспиртов (4, 6) хлорангидридами гетероциклических карбоновых кислот позволит получить целевые соединения (7-12) – необходимых для разработки на их основе агентов для диагностики и терапии онкологических заболеваний. Вопросы о путях непосредственного ядерного превращения эндоэдрических Bi²⁰⁹-содержащих соединений (1-12) в Po²¹⁰-содержащие кластеры (13-24) или получения соединений (13, 14) электродуговым разрядом в присутствии уже готового Po²¹⁰, в данном сообщении детально не рассматриваются.

В настоящей работе проведено моделирование электронной структуры и строения эндоэдрических полонийсодержащих бакминстерфуллеренов С₆₀ и С₇₀ (13-18) и моноэфиров – производных гетероциклических карбоновых кислот (19-24) (Рис. 1). Необходимость предварительных исследований по моделированию такого рода объектов (13-24) обусловлена очень высокой трудоемкостью и сложностью их практической реализации. Для сравнения также было проведено моделирование аналогичных, не содержащих эндоэдрических объектов включения, т.е. соответствующих «пустых» бакминстерфуллеренов С₆₀ и С₇₀ и их производных (1а-12а). Были проведены неэмпирические квантово-химические расчеты этих соединений с использованием метода DFT с применением уровня теории B3LYP/MIDI по программе GAMESS [14]. Полные энергии систем, вычисленные методом DFT для атома полония (Po) и соединений (1а-12a, 13-24), энергии ВЗМО, НВМО и дипольные моменты, приведены в Таблице 1. Структуры исходных полигидроксилсодержащих кластеров С₆₀(OH)₂₄ (4a) и С₇₀(OH)₃₀ (6a) взяты с учетом данных, приведенных в работах [15, 16].

Квантово-химическое моделирование позволяет сделать выводы о возможности существования изученных Po²¹⁰-содержащих эндоэдрических кластеров (19-24), их термодинамической устойчивости и распределении в них электронной плотности.

Из данных квантово-химических расчетов следует (Табл. 2), что энергия связывания (Е_Связ.) эндоэдрических кластеров (13-24), полученная по формуле:

Е_Связ. = Е_(13,14…24) – [Е_(Po) + Е_{(1a, 2a…12a)}]

Таблица 1.

Полные энергии систем (Е, а. е.) атома полония (Po) и соединений (1а, 2a, 4а, 7а, 13, 14, 17, 19), энергии ВЗМО (Е_ВЗМО, а. е.) и НВМО (Е_НВМО, а. е.), и дипольные моменты (D, Дб), вычисленные методом DFT (B3LYP/MIDI)

№	Е	ЕВЗМО	ЕНВМО	D
Po	–20620.3121779245	–0.0826	0.1440	0
1а	–2258.0630374274	–0.3025	–0.0213	0
2a	–2634.5215754359	–0.3025	–0.0213	0
4a	–4057.7242064715	–0.2967	0.0106	7.19
7a	–4639.9546459377	–0.2942	0.0172	12.18
13	–22878.3177732985	–0.2940	0.0397	0
14	–23254.8102595317	–0.2869	–0.0006	0.01
17	–24677.9865303011	–0.2975	0.0127	6.72
19	–25260.2182935715	–0.2960	0.0403	11.90

Таблица 2.

Энергия связывания полонийсодержащих кластеров (13, 14, 17, 19)

№	ЕСвяз., а.е.	ЕСвяз., КДж/моль
13	0.0574420534	150.7
14	0.0234938287	61.6
17	0.0498540949	130.8
19	0.0485302907	127.3

Рис. 1. DFT B3LYP/MIDI модель соединения (19).

Литература:

1. Hosmane, N.S. Boron and Gadolinium Neutron Capture Therapy for Cancer Treatment / N.S. Hosmane, J.A. Maquire, Y. Zhu – World Scientific Publishing Co. Pte. Ltd., 2012. – 300 p.

2. Котенко, К.В. Перспективы использования бинарныхтехнологий в медицине / К.В. Котенко, В.Ю. Соловьев, А.Ю. Бушманов, В.А. Перминова // Мед. радиобиол. и радиац. безопаст. – 2012. – Т. 57, № 3. – С. 66-67.

3. Рудаков, Д.А. Синтез и химические свойства карборанов. Дикарбаундекарбораны, металло- и металлакарбораны, азометины, сложные эфиры, пероксиды, соли карборанкарбоновых кислот / Д.А. Рудаков, Е.А. Дикусар, З.П. Зубрейчук – Saarbrücken, Deutschland: LAP LAMBERT Academic Publishing / OmniScriptum GmbH & Co. KG, 2013. – 436 с.

4. Дикусар, Е.А. Простые и сложные эфиры в линкерных технологиях. Современные аспекты молекулярного дизайна – от душистых веществ до биологически активных соединений / Е.А. Дикусар – Saarbrücken, Deutschland: LAP LAMBERT Academic Publishing / OmniScriptum GmbH & Co. KG, 2014. – 582 с.

5. Дикусар, Е.А. Оценка возможности использования эндоэдрических радон-222-содержащих производных бакминстерфуллеренов С₆₀ и С₈₀ в качестве нанороботов – истребителей опухолевых новообразований / Е.А. Дикусар, В.М. Зеленковский, А.Л. Пушкарчук, Д.А. Рудаков, С.Я. Килин, А.Г. Солдатов, А.В. Холопцев, Г.Ф. Батраков // Медицинские новости. – 2013. – № 3. – С. 11-12.

6. Дикусар, Е.А. Оценка возможности использования эндоэдрических радон²²²-содержащих производных бакминстерфуллеренов С₆₀ и С₈₀ в качестве нанороботов-истребителей опухолевых новообразований / Е.А. Дикусар, В.М. Зеленковский, А.Л. Пушкарчук, В.И. Поткин, Д.А. Рудаков, А.Г. Солдатов, А.В. Холопцев, С.Г. Стёпин // Вестник фармации. – 2012. № 4-58. – С. 102-105.

7. Соколов, В.И. Фуллерены – новые аллотропные формы углерода: структура, электронное строение и химические свойства / В.И. Соколов, И.В. Станкевич // Успехи химии. – 1993. – Т. 62, вып. 5. – С. 455-473.

8. Yan, Jimin. The Cagedstate of Some Small Molecules in the C₆₀ Cage / Yan Jimin, Zhu Chuanbao // Science in China. Ser. B. – 2000. Vol. 43, No. 1. P. 10-16.

9. Harrison J. Polonium-210 as a Poison in London / J. Harrison, R. Leggett, D. Lloyd, A. Phipps, B. Scott // J. Radiolog. Protection. – 2007. – Vol. 27, No. 1. – P. 17-40.

10. Химия элементов: в 2 томах. / Под ред. Гринвуд Н., Эрншо А. – М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2008. – Т. 2. – 670 с.

11. Shizhong, Yang. Doped C₆₀ Study from First Principles Simulation / Shizhong Yang, Shengmin Guo, Shuju Bai, Ebrahim Khosravi, Guang-Lin Zhao, Diola Bagayoko // Journal of Superconductivity and Novel Magnetism. – 2010. – Vol. 23, No. 6. – P. 877-880.

12. Pahuja, Akshu. DFT study of endohedral complexes of group V atoms with C₆₀ / Pahuja Akshu, Srivastava Sunita // Solid State Physics, Proceedings of the 55^th Dae Solid State Physics Symposium 2011. AIP Conference Proceedings. –2011. – Vol. 1393, No. 1. – P. 327.

13. Pahuja, Akshu. DFT study of endohedral complexes of group V atoms with C₆₀ / Pahuja Akshu, Srivastava Sunita // Int. J. Mod. Phys. B. – 2013. – Vol. 27, No. 26. – P. 1350152-1350156.

14. Shmidt, M.W. General Atomic and Molecular Electronic Structure System / M.W. Shmidt, K.K. Baldridge, J.A. Boatz, S.T. Elbert, M.S. Gordon, J.H. Jensen, S. Koseki, N. Matsunaga, K.A. Nguyen, S.J. Su, T.L. Midus, M. Dupnis, J.A. Montgomery // J. Comput. Chem. – 1993. – Vol. 14, No. 7. – P. 1347-1363.

15. Чаркин, О.П. Теоретическое и экспериментальное исследование молекул и ионов фуллеренола С₆₀(OH)_24-n(OL)_n и С₆₀(OH)_24-n(OL)_nL⁺, последовательно замещенных атомами щелочных металлов L (n = 1-24) / О.П. Чаркин, Н.М. Клименко, И.Ш. Ванг, Ч.Ч. Ванг, Ч.Х. Чен, Ш.Х. Лин // ЖНХ. – 2011. – Т. 56, вып. 4. – С. 623-633.

16. Wang, B.C. Theoretical studies of C₇₀(OH)_n (n = 14, 16, 18 and 20) fullerenoles / B.C. Wang, H.W. Wang, H.C. Tso, T.L. Chen, Y.M. Chou // J. Mol. Struct.: THEOCHEM. – 2002. – Vol. 581, No. 1-3. – P. 177-186.