К. мед.н, Н.Д. Герасименко
Высшее государственное учебное заведение Украины «Украинская
медицинская стоматологическая академия». Полтава, Украина
Системное вялотекущее воспаление - один из
патогенетических механизмов
артериальной гипертонии (обзор литературы)
Введение. Воспаление – основной
защитный процесс организма, позволяюший бороться с инфекциями, травмами и
другими видами повреждения тканей. Остро возникающее воспаление обычно
заканчивается устранением повреждения. Постоянное действие повреждающих
факторов небольшой интенсивности вызывает состояние системного хронического
вялотекущего воспаления (СВВ), характеризующееся небольшим повышением уровня
цитокинов воспаления (в 2-4 раза), в отличие от острого воспаления, при котором
уровень цитокинов повышен в десятки или сотни раз. В последнее десятилетие
установлено, что СВВ играет важную роль в патогенезе многих хронических
заболеваний [1]. В данном обзоре мы рассмотрим результаты исследований
последних лет в отношение роли СВВ в развитии артериальной гитпертонии
(АГ).
СВВ предшествует
возникновению и определяет тяжесть АГ
Проспективные
и когортные исследования указывают на постоянное повышение уровня молекул
воспаления в крови при АГ. Это касается С-реактивного протеина (СРБ), фактора
некроза oпухоли-альфа (ФНО-а), Интерлейкинов-1 и 6 (ИЛ-1 и 6) химокинов, таких
как моноцитарный химоаттрактивный протеин (МСР -1), молекул адгезии:
Р-селектина, ICAM-1, CD40L и других [2]. Эти данные получены у лиц с явной АГ и
с прегипертензией, то есть у здоровых людей с артериальным давлением
120-139/80-89 мм рт. [], а также при
длительном наблюдении у лиц с нормальным и даже оптимальным АД, у которых АГ
развилась через 7-11 лет после начала наблюдений, тогда как в аналогичных группах
мужчин и женщин, не имевших в начале
наблюдений признаковсистемного вялотекущего воспаления (СВВ), сохранялось
нормальноеАД. Engstrem и соавт. у 1796 здоровых мужчин наблюдали развитие АГ
только в случае высокого плазменного уровня фибриногена, α-1-антитрипсина,
гаптоглобина, церулоплазмина и серомукоида. Причем, АГ была тяжелее у тех, у
кого были повышены более трех молекул воспаления, что указывает на значение
уровня воспаления как фактора развития АГ. Sesso и др. [4 в когорте 20525
женщин установили, что высокий уровень СРБ, определяемый высокочувствительным
методом (вчСРБ), предопределяет развитие АГ в течение 7-8 лет.Niskanen и др.
показали, что у мужчин среднего возраста, у которых вчСРБбыл >3,0 мг/л в
течение 11 лет развивалась АГ, по сравнению с теми, у которых этот уровень был
< 1,0 мг/л. Воспаление является предвестником эклампсии у беременных женщин.
Гипертония беременных является иммунной болезнью, связанной с иммунным
конфликтом между матерью и плодом. Гены
иммунной толерантности и воспаления связаны с гипертонией, протеинурией
и отеками у беременных.Многие исследования показывают, что высокий уровень
молекул воспаления наблюдается при всех компонентах метаболического синдрома:
ожирении, дислипидемии, АГ и инсулинорезистентности (ИР) [5]. Эти исследования
свидетельствуют о тесной связи между гипертонией и воспалением. Более того,
проспективные исследования указывают на то, что воспаление является первичным
фактором, обуславливающим развитие гипертонии. В настоящее время изменена
однозначная трактовка многих экспериментальных и клинических данных, в которых
появление молекул воспаления считалось лишь следствием механического
воздействия гипертонии и ангиотензина
II на сосудистую стенку. С учетом проспективных данных более приемлемой следует
считать точку зрения о бидирекционном взаимоотношении СВВ и гипертонии, то
есть, признать СВВ первичным фактором в возникновении АГ и, в то же время,
считать, что возникшая гипертония может поддерживать СВВ, образуя порочный круг [6].
Молекулярные механизмы,
связывающие воспаление с АГ: роль рецепторов, активируемых пролифераторами
пероксисом
МножествопричинвызываетСВВ,
хроническиеинфекции, стрессы, избытокнасыщенныхжирныхкислотвпитании,
недостаточнаяфизическаяактивностьидругие [7]. Воспаление инициируется через toll-подобные
рецепторы и активацию ядерного транскрипционного фактора каппа В(NFkB).Противовспалительную
функцию выполняют ядерные транскрипционные факторы – рецепторы, активируемые
пролифераторамипероксисом (РРАRs).Нарушение баланса
между этими факторами или другие
причины гиперактивацииNFkB (прекондиционирование
по И.П. Кайдашеву, вызывает СВВ
[8].Существует три изомера РРАR: РРАRα,
РРАRβ/δ, РРАRγ. Все они обладают
противовоспалительной активностью [Расин А.М., Кайдашев И.П., Расин М.С.
Пероксисомпролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении,
атерогенезе, артериальной гитпертензии и хроническом обструктивном заболевании
легких.Українськийтерапевтичнийжурнал.-2006.-№ 2. С. 100-108/].
Накапливаются все новые данные о связиPPARγ и α с
регуляцией функции сосудов и АГ [9].
PPARγ
В
клинических исследованиях агонистов PPARγ - тиазолидинодионов (ТЗД)
выявлен их гипотензивный и ангиопротекторный эффект.В изучении редких
генетических мутаций в лигандсвязывающем домене PPARγ с потерей функции и генетических экспериментах на
мышах с полным или частичным удалением гена PPARγ также получены
убедительные доказательства [10].
Результаты клинических и
экспериментальных исследований ТЗД
ТЗД умеренно снижают АД у лиц с ИР. Этот эффект нельзя
объяснить снижением ИР, так как другие инсулинсенситайзеры и
средства.увеличивающие секрецию инсулина, не обладают гипотензивным эффектом.
Вклиническихисследованияхэффектапиоглитазона (ПГ) PROactiveTrial, ProspectivePioglitazoneClinicalTrialinMacrovascularEvents [11] и клиническом
исследовании DREAM (DiabetesReductionAssessmentwithRamiprilandRosiglitazoneMedication) установлено, что
снижение АД на 3 мм ассоциировано с существенным снижением смертности от
сердечно–сосудистых заболеваний (ССЗ), что, по мнению авторов, связано с
влиянием PPARγ на структуру и рост сосудистой стенки. Эти данные
подтверждены многочисленными исследованиями. В экспериментах также отмечен
гипотензивный эффект ТЗД.
Генетические исследования у людей
Описаны несколько
различныхдоминантных негативных мутаций
гена PPARγ (ДНМ), при которых рецепторы теряют способность связываться с
лигандами. Структурной основой дефекта транскрипционной активности является
дестабилизация 12 спирали лигандсвязывающего домена, что затрудняет отщепление
корепрессора и присоединение коактиватора[13]. Фенотипически этот синдром
описывается как парциальнаялиподистрофия: резкое уменьшение жира в области
предплечий, бедер и ягодиц с одновременным увеличением подкожного жира в
области шеи, верхней части туловища и внутриабдоминального жира [13]. Изучение особенностей метаболизма у лиц с
ДНМ генаPPARγ демонстрирует наличие тяжелого метаболического
синдрома (МС): инсулинорезистентности, гиперинсулинемии, АГ и дислипидемии
атерогенного типа, уже в молодом возрасте приводящем к тяжелым осложнениям,
связанным с этим синдромом [13].
Распространенный полиморфизм Pro12AlaВ европейской популяции
частота полиморфизма PPARγ2 достигает 20%.
Считается, что этот вариант гена PPARγ2 более слабо
реагирует на естественные и синтетические лиганды. В многочисленных
исследованиях и метаанализах показано, что лица с Ала аллелем менее склонны к
развитию СД2, но имеют более высокое АД. [](там же
дополнительная литература по данному вопросу). Следовательно,
полное прекращения реакции PPARγ на
лигандстимуляцию или ослабление этой реакции
способствует развитию АГ.
Генетические модели у мышей
Полное
удаление гена PPARγ приводит к внутриутробной гибели плодов, что
преодолевается сохранением их в трофобластах.
PPARγ-нуль мыши демонстрируют липодистрофию и, парадоксально,
нормальную чувствительность к инсулину и гипотензию [15]. Этот парадокс был
отмечен давно и, по мнению ряда авторов, объясняется наличием оптимального диапазона реакции PPARγ на стимуляцию
с одинаковым эффектом, как полного прекращения функции, так и чрезмерной
стимуляции. Этагипотеза
требует дальнейших исследований для своего подтверждения.
Мутациигена PPARγ
Исследованиягетерозиготныхмышей по P465L ДНМ, аналогичной таковой у людей, выявило липодистрофию и
АГ. Эта мутация вызывает эндотелиальную
дисфункцию (ЭД), ремоделирование и
гипертрофию сосудов мозга. Показано, что АГ, ЭД, ремоделирование и гипертрофия
сосудов не развиваются у мышей, у которых искусственно сохраняется экспрессия
скавенджерасупероксидных радикалов, находящаяся под контролем PPARγ и
резко сниженная при P465LДН мутации [16]. Это впервые доказывает прямую связь
АГ, ЭД, процессов ремоделирования и
гипертрофии сосудов с процессами воспаления и оксидативного стресса и
свидетельствует о протективной роли PPARγ в сосудах, осуществляемой путем
контроля над экспрессией скавенджерасупероксидных радикалов.
Тканеспецифические генетические модели у мышей
Удаление
гена эндотелиальнойPPARγ также показало, что протективная роль последних
связана с предупреждением оксидативного стресса и воспаления [35].
ДНМ эндотелиальных PPARγ приводит к развитию АГ только после
продолжительной диеты, богатой фруктозой (25 недель) [16].
УдалениегладкомышечнойPPARγведеткгипотензии.ДНМэтогогенаведуткАГ,
связаннойстяжелойЭД [17].
Заключение
ХВВ в эндотелии и
гладкой мускулатуре сосудов играет важную роль в развитии и прогрессировании
АГ. ХВВиндуцируется различными внешними
и внутренними стрессорными факторами и контролируется ядерными транскрипционными
факторами: провоспалительными (NFkB)
и антивоспалительнами (PPARs). Нарушение баланса
между активностью этих факторов генетического или приобретенного характера
является одним из факторов, определяющих возможность возникновения и характер
течения АГ.
Литература
1. Bastard J-P, Maachi M, Lagathu C, Kim MJ, Caron M,
Vidal H, et al. Recent advances in the relationship between obesity,
inflammation, and insulin resistance. Europeancytokinenetwork 2006; 17:
4-1.
2. Festa A, D’AgostinoJr R, Howard G. at al. Chronic subclinical
inflammation as part of the insulin resistance syndrome: the Insulin Resistance
Atherosclerosis Study (IRAS). Circulation.-2000.-v. 102.-P.42–47.
3. Reaven G. M. Relationships Among Insulin Resistance, Type 2 Diabetes,
Essential Hypertension, and Cardiovascular Disease: Similarities and
Differences /Reaven G. M. / The Journal of Clinical Hypertension.-2011.-v. 13.-P.
238–243.
4. Sesso HD, Buring JE, Rifai N. at al. C-reactive protein and the risk of
developing ypertension.- Jama.- 2003.-v. 290.-P.
2945–2951.
5. Grundy SM. Inflammation, hypertension, and the metabolic syndrome.-
Jama.- 2003.-v. 290.-P 3000–3002
6. Pauletto P. and Rattazzi M.
Inflammation and hypertension: the search for a link. Nephrol Dial
Transplant.-2006.-v. 21.-P. 850–853
7. Bruunsgaard H. Physical activity and modulation of
systemic low-level inflammation. Journalofleukocytebiology 2005; 78:
819-35.
8. Кайдашев И.П.
NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления,
инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и
атеросклероза /И.П. Кайдашев, // Международный эндокринологический
журнал.-2011.-№3(35).
9. Boos Christopher J. and Gregory
Y.H. Is Hypertension an Inflammatory Process? Current Pharmaceutical Design.-
2006.-v. 12.-P. 1623-1635.
10. Ketsawatsomkron
P. at. Al. Does Peroxisome Proliferator
activated Receptor-γ Protect from Hypertension.
Directly through Effects in the Vasculature? JBC Papers in Press.-2010.- DOI
10.1074/jbc.R109.025031.
11. Lewington,
S., Clarke, R., Qizilbash, N., Peto, R., and Collins, R.-Lancet.-2002.-v. 360.-P.
1903–1913
12. Dierk
H. Endemann and Ernesto L. Schiffrin
Endothelial Dysfunction // J Am
Soc Nephrol.-2004.-15.- P. 1983-1992.
13. Agostini
M, Mark Gurnell, David B. Savage at al.
Tyrosine Agonists Reverse the Molecular Defects Associated with
Dominant-Negative Mutations in Human Peroxisome Proliferator-Activated Receptor // Endocrinology.-2004.- Vol.
145.- No. 4.- P. 1527-1538.
14. Stefanski A. at al.
Association between the Pro12Ala
variant of the peroxisome proliferator-activated receptor-gamma2 gene and
increased 24-h diastolic blood pressure in obeshe patients with type II
diabetes..Journal of Human Hypertension.-2006.-v. 20.- P. 684–692.
15. Tsai, Y. S., Kim, H. J., Takahashi, N., Kim, H. S., Hagaman, J. R., Kim,
J. K., and Maeda, N. J. Clin. Invest.-2009.-v. 114.-P.
240–249.
16. Beyer, A. M. at al. Interference
with PPARgamma signaling causes cerebral vascular dysfunction, hypertrophy, and
remodeling. Hypertension.-2008.-v. 51.-P. 867–87
17. Halabi, C. M., Beyer, A. M., de Lange, W. J., Keen, H. L., Baumbach, G.
L., Faraci, F. M., and Sigmund, C. D. Cell Metab.-2008.-v. 7.-P. 215–226