Нейровегетология
герпевирус-ассоциированного поражения периферической нервной системы
Стоянов А.Н., Лебедь Е.П., Бакуменко И.К., Горанский Ю. И.
Антропогенная
и социальная ситуация, вредные факторы промышленных производств способствуют или приводят к дезадаптации, срыву
иммунорегуляции, развитию иммунодефицитарных состояний, появлению
новых болезней. Эти обстоятельства во многом связаны с вирусными инфекциями, а
среди них увеличивается доля герпевирусного
заражения. Герпесвирусы
(ГВ) — ДНК-геномные
внутриклеточные паразиты, вызывающие одну из наиболее распространенных инфекций человека. Заболеваемость занимает 2-е место среди всех
вирусных инфекций. Из 90% зараженных в популяции (сероположительные
реакции на имеющийся один или несколько типов ГВ) в 20% случаев развиваются
тяжелые хронические рецидивирующие поражения различных систем и органов, и в
первую очередь нервной системы, приводящие к инвалидности или смерти.
За последние 100 лет
зарегистрировано более 200 типов ГВ из них около 100 человеческих, в т.ч. 8 –
патогенных, вызывающих тяжелые заболевания. Такому
развитию событий способствует характерная для ГВ реактивация из латентного
состояния на фоне вышеперечисленных факторов, а также возможные ятрогении,
агресивное лечение различных заболеваний, лучевая терапия, органное донорство,
снижение иммуннорезистентности с возрастом и увеличение доли пожилых людей в
популяции, а также продолжительность жизни больных с иммунной
патологией, онкологическими заболеваниями, СПИДом. Помимо возможной
реактивации, важной особенностью масштабного распространения ГВ, является способность
«ускользать» из-под иммунного надзора и низкая иммуногенность. Последующее рецидивирование и хронизация процесса на фоне отсутствия
иммунного ответа и относительно нормальных вирусоспецифических реакций.
Для ГВ характерны:
Нейровирулентность – способность вызывать заболевания нервной системы. При
поражении нейронов отсутствует контакт
с клетками иммунной системы, которые функционируют только в сосудистом русле.
Убиквитарность инфекции с
повсеместным распространением среди людей и животных.
Пантропизм практически ко всем органом и системам. При этом, особенно выражена нейротропность.
Персистирование с потенциальной возможностью размножаться (реплицироваться) в инфицированных
клетках и в первую очередь в
нейронах.
Латенция – пожизненное неактивное сохранение в измененной
иммуннохимической и структурной форме в нервных ганглиях. Что отличает от
хронической инфекции. Не следует путать с клинической латенцией во время
инкубационного периода.
Непрямое действие ГВ
проявляется срывом толерантности к аутоантигенам (т.н. «антигенная мимикрия») при комбинации ГВ
с антигенами хозяина, что приводит к уничтожению антителами собственных тканей
(механизм развития ряда демиелинизирующих процессов ПНС и ЦНС, РС,
полинейропатий, церебрального атеросклероза. Продукция аутоантител при
активации В-лимфоцитов способствует развитию многих аутоиммунных заболеваний.
Подавление ГВ Т-супрессорного звена клеточного иммунитета приводит к
вирусиндуцированной иммуносупрессии с угнетением работы врожденного иммунитета.
Первые шесть
типов вируса герпеса человека (ВГЧ) особенно «тропны» к нервной системе с
поражением ее различных структур и отделов.
ВГЧ - 1 типа не препятствует заражению другими ВГ. Вызывает поражения ЦНС и ПНС, других
систем и органов.
ВГЧ – 2типа (генитальный) преимущественно поражает
репродуктивную сферу. Вызывает неонатальные повреждения, острые
демиелинизирующие нейропатии.
ВГЧ – 4 типа Эпштейна-Барра.
Вызывает инфекционный мононуклеоз, поражение лимфатической системы, ЦНС, ПНС,
ВНС, в т.ч. гипоталамический синдром, синдром хронической усталости.
ВГЧ – 5 типа Цитомегаловирус.
Провоцирует развитие демиелинизирующих заболеваний, аутоиммунных механизмов
атеросклероза.
ВГЧ – 6 типа (6 А) – участвует в
этиопатогенезе рассеянного склероза, синдрома хронической усталости.
ВГЧ - 3
типа varicela
zoster virus (VZV) - является этиологическим агентом двух
клинических форм заболевания — первичной инфекции (ветряной оспы) и ее рецидива
– (опоясывающего герпеса - ОГ), а также возможная причина множественных и
разнообразных поражений нервной системы, острых и хронических демиелинизирующих
процессов ЦНС, ПНС, ВНС. В латентном состоянии вирус локализуется в ганглиях
анимальной и вегетативной нервных систем.
Заболеваемость ОГ составляет 2,2-3,4 случаев на 1000 населения
ежегодно. С возрастом этот показатель увеличивается и у пациентов старше 65 лет
составляет 10,2 на 1000 населения. Занимает третье место по частоте развития нейропатической
боли (НБ).
Проникновение ГВ внутрь организма также имеет
различные варианты:
Пути проникновения и распространения ГВ:
Ольфакторный путь
может быть прямым - через решетчатую пластину к оболочкам мозга, а также путем
заражения пери- и эндоневральных клеток ольфакторных волокон (паренхиматозных
клеток периферических путей).
Аксональное распространение ГВ
осуществляется междленным аксональным транспортом со скоростью 1-5 мм/сут.
Аналогичные скорости зарегистрированы в дендритах. При этом диаметр волокон не
имеет определенного значения. Некоторые
ВГ первично могут накапливаться в лимфатической ткани и слизистых
оболочках с последующим аксональным транспортированием. Распространение
нейротропных вирусов в организме может быть ретро- или
антероградное как по центробежным, так и по центростремительным волокнам.
Помимо этого, ГВ
могут использовать более эффективный быстрый аксональный транспорт, который имеет
относительно постоянную скорость - 410 мм/день.
По эндоневральным путям -
между периневрием и прилегающей соединительной тканью, которая окружает нервные
волокна. Находящаяся в них (подобно спинномозговой) жидкость, в ответ на инвазию ВГ создает условия для
развития внутристволовой гипертензии с возникновением болевого синдрома. В
эндоневральных клетках подкожных нервов ВГ обнаруживается спустя сутки после
заражения.
Возможно
распространение ГВ путем размножения в
миелиновой оболочке, а именно в ядрах швановских клеток. В некоторых
случаях, в них обнаруживаются включения (по типу телец Бабеша-Негри). ВГ может внедряться в слизистые оболочки. При
воздушно-капельном заражении – накапливается в слизистом слое дыхательных путей
и распространяется по лимфатическим сосудам в периферические лимфоузлы с
возможностью вирусемии. Первично проникает в кожу, а затем по лимфатическим путям - в межпозвоночные узлы и
задние корешки спинного мозга.
Гематогенный путь распространения
ГВ возможен вследствие выраженного эритропизма, а также взаимодействия с
тромбоцитами, а также накопления в
лейкоцитах.
Трансплацентарное
(гематогенное) проникновение ВГ к плоду.
Интранатальный путь инфицирования - заражение плода во
время родов путём аспирации или заглатывания содержимого родовых путей матери.
Вышеописанные варианты
распространения практически всеми известными путями передачи позволили
Европейскому региональному бюро ВОЗ отнести
герпесвирусные инфекции в группу заболеваний, которые определяют будущее инфекционной патологии 21 века.
Следует отметить, что
характерная особенность клинических проявлений рецидивирующей ГВ инфекции -
выраженные болевой синдром и соматогении. С дезинтеграцией нервной и иммунной
систем. Вовлечением всех уровней организации ВНС ведущих к расстройствами
функционирования внутренних органов.
Морфофункциональное
повреждение нервной системы при ОГ.
В
пораженных ОГ ганглиях гистологически выявляются кровоизлияния, отек и множественные
периваскулярные лимфоцитарные инфильтраты с распространением воспаления по
сенсорным проводникам на оболочки мозга
в зоне входа заднего корешка в спинной мозг. Воспаление
эндоневрия проявляется набуханием сосудов, интра- и периваскулярных пространств
«вспучиванием» волокон с последующей сегментарной демиелинизацией, поражением нейронов и глии, что нарушает межнейрональные связи. Нейротоксическое
действие ГВ сказывается на снижении активности метаболических процессов
(гликолиза, окислительного фосфорилирования, ферментативной активности цикла
Кребса), синтеза клеточной ДНК. Ускоряются процессы апоптоза, формируется
хронический воспалительный процесс.
Патофизиологические
механизмы повреждения нервной
системы при ОГ.
1.
Воспалительная
реакция при реактивации вируса с проявлениями острой герпетической невралгии,
которая протекает с привлечением алгогенов и резкой сенситизацией рецепторов.
2.
Сенситизация
нейронов вызывает деафферентационную боль при участии спиноталамического и
таламокортикального путей.
3.
Ассоциированное с ОГ повреждение нервных волокон, может
приводить к возникновению спонтанной эктопической активности в месте поражения
аксонов или в других участках нервных проводников.
4.
Поражение
толстых миелинизированных волокон приводит к стимуляции множества тонких
слабомиелинизированных проводников и нарушению модуляции сигнала согласно
теории «воротного контроля».
5.
Системы
распознавания болевых и температурных стимулов становятся чувствительными к
незначительным механическим раздражителям, вызывая выраженную боль – аллодинию.
6.
Поражение
центральных отделов соматосенсорной системы, нарушает баланс ноцицептивной и
антиноцицептивной регуляции с развитием центральной сенситизации и выраженной
нейропатической боли.
7.
Снижается
порог боли вследствие дальнейшей выработки алгогенов, дезадаптация к
возникающему стрессу, уменьшается высвобождения опиоидных пептидов и др.
8.
Нарушается адекватный контроль и ответ на боль
сегментарного и надсегментарного уровней с учетом гуморального звена:
моноамин-, ГАМК-ергичеким и опиоиным механизмов
9.
Изменение
надсегментарной обработки и контроля патологической афферентации помимо
центрального усиления боли, подключает эмоционально-когнитивную оценку
раздражения с развитием «соматоформных расстройств».
10.
Характерные для
ОГ зуд и болевая афферентация включают механизмы антиноцицептивной системы с
выработкой серотонина, который, в свою очередь усиливают ощущения зуда и
снижает порог его восприятия, создавая «порочный круг».
11.
Нарушается вся последовательность
физиологических ноцицептивных процессов, а именно: трансдукции – преобразовании раздражения в нервный импульс; трансмиссии – дальнейшей передачи
информации по нервным проводникам; модуляции
болевых реакций; перцепции – как
финальный процесс создания субъективного ощущения, воспринимаемого как боль.
12.
Возможные
расстройства движения носят корешковый характер (поражение задних корешков
сопровождается явлениями со стороны соответствующих передних корешков. Синаптические контакты
активизируют мотонейроны, не исключается непосредственное воздействие на них
медиаторов воспаления с реализацией сенсомоторных рефлексов. Вовлечение в
процесс нейронов боковых рогов спинного мозга – непосредственно влияют на мотонейроны, формируют нарушения программы
движений и др.
Постзостерная
невралгия – возникает при морфологическом повреждении сенсорных нейронов (см. выше), основана на механизмах
стимуляции постгерпетической деполяризации с активацией NMDA-рецепторов.
Разрушение физиологической блокады Mg2+ каналов приводит к
притку Са к нейронам с развитием первичной и вторичной гипералгезии, аллодинии.
При этом чаще выявляют механическую динамическую аллодинию,
холодовую и тепловую гипералгезию.
Поражение вегетативной системы
Проявляюется вирусными
вегетативными ганлионевритами, в т.ч. вегетативных образований в структуре
черепных нервов. При вовлечении в патологический процесс звездчатого узла развивается псевдостенокардический синдром. Обычно
повреждаются
несколько ганглиев ПСС, в т.ч. межганглионарные и комиссуральные волокна. При
этом, помимо кардиалгий и других болевых синдромов регистрируются нарушения
чувствительности, вазомоторные и секреторные расстройства в соответствующих
сегментарных кожных зонах, включая соответствующие проекции руки. Характерны
трофические изменения. Алгические феномены не имеют четкой локализации
ощущаемые в дерме, глубоких тканях с парестезиями, сенестопатиями с выраженным
эмоциональным сопровождением. При повреждении верхнешейного узла прозопалгии не соответствуют корешковому и
сегментарному типу нарушения чувствительности. Вовлечение в патологический
процесс шейных вегетативных узлов проявляются синдромами Бернара-Горнера,
Пурфюр дю Пти, Эйди, Аргайла-Робертсона, гиппус зрачка, анизопсия. Различные
иррадиирующие вегеталгии в плоть до гемиалгий.
Гассерова (тригеминального) узла с преимущественным поражением первой, реже второй и третьей ветвей
тройничного нерва и выраженными вегеталгиями.
Крылонебного узла –
проявляется одним из наиболее частых синдромов Сладера при ГВ ганлионитах с
характерной локализацией вегеталгий и иррадиацией в затылок, шею, одноименную
половину тела вследствии обилия связей с черепными нервами, шейными ганглиями
симпатического ствола, периваскулярными сплетениями.
Задний
шейный симпатический синдром (шейная мигрень) – приступы преимущественно
односторонней вегетативной боли в области затылка, шеи с широкой иррадиацией.
Возможно головокружение, слуховые и зрительные расстройства, шум в ушах,
элементы синдрома Горнера, вегетативно-трофические изменения.
Носоресничного (цилиарного) узла – синдром Чарлина с
пароксизмальными алгиями в области глазницы, соответствующей половины носа,
слезотечением, ринореей и герпетическими высыпаниями в зоне поражения. Нижнешейная и верхнегрудная локализация – синдром Стейнброкера или комплексный регионарный болевой синдром
сопровождающийся явлениями каузалгии, чувствительными (гипестезия, гиперпатия, аллодиния), вегетативными (отек,
синюшность или покраснение кожи, нарушения потоотделения), трофическими
изменениями кожи, ее дериватов, остеопрозом верхней конечности. Выделяют распространенный (Стейнброкера),
реже проксимальный шейно-плечевой варианты, дистальный (Зудека-Турнера)
синдром.
Грудо-поясничная
локализация – схожая клиническая картина ряда заболеваний внутренних органов
(панкреатит, холецистит, почечная колика, аппендицит). Поражение солнечного сплетения с развитием
клинической картины солярного синдрома.
Поясничная локализация поражения опоясывающим и генитальным герпесом проявляется
тазовыми ганлионитами, ганглионевритами в сочетании с клиникой
сальпингоофоритов, .эндометритов, циститов и другой патологии органов малого
таза. Встречаются герпетические радикуломиелопатии – поражение спинномозговых
нервов и их корешков. Чаще поражаются корешки поясничного и крестцовог отделов,
реже шейные и грудные.
Нередко в
патологический процесс вовлекаются центральные вегетативные образования с
развитием гипоталамического синдрома. Таким образом, ГВ инфекция вовлекает в
патологический процесс все уровни организации нервной системы, с реализацией в
виде всех известных типов боли или их комбинации.