Копеева К.К.

Лекарственное средство «Валидол». Ментиловый эфир изовалериановой кислоты

Казахстан в настоящее время вынужден импортировать около 95% необходимого ему ассортимента лекарственных средств. Все это обусловливает острую необходимость ускоренного развития собственной фармацевтической промышленности в республике и принятие действенной Государственной программы ее развития.

Валидол относится к числу старейших в мире официально запатентованных лекарственных средств. Впервые он был произведен и запатентован в Германии в 1897 году и представлял собой 25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты [1].

Долгое время валидол изготовляли в аптеках или на небольших предприятиях как галеновый препарат из натурального сырья: изовалериановой кислоты, выделяемой из валерианового корня, и ментола из листьев и стеблей мяты перечной. Извлечение изовалериановой кислоты и ментола из натурального сырья – процесс очень сложный и дорогостоящий, поэтому все дальнейшие работы исследователей были направлены на разработку технологии получения валидола с использованием синтетического сырья.

Валидол- спазмолитическое (сосудорасширяющее) лекарственное средство, представляет собой 25-30% раствор ментола в ментиловом эфире изовалериановой кислоты [2]. Прозрачная маслянистая бесцветная жидкость с запахом ментола. Очень легко растворим в спирте. Практически нерастворим в воде. Оказывает успокаивающее влияние на центральную нервную систему, обладает также умеренным рефлекторным сосудорасширяющим действием.

Валидол – это, прежде всего средство неспецифической рефлекторной терапии. Раздражение холодовых рецепторов полости рта и другие местные эффекты посредством сложных рефлекторных связей обусловливают большинство терапевтических эффектов валидола: изменение частоты сокращений сердца, успокаивающее действие на центральную нервную систему, умеренное сосудорасширяющее действие. Комбинированное применение нитроглицерина и валидола рекомендовали классики советской кардиологии Б.Е. Вотчал, А.Я. Губергриц, Н.К. Фуркало, А.Г. Каминский. Прием нитроглицерина может вызвать головную боль, понижение артериального давления, ортостатический коллапс. Применение валидола позволяет устранить ряд побочных эффектов нитроглицерина [3].

Существующее промышленное производство валидола основано на синтезе ментилизовалерата реакцией этерификации изовалериановой кислоты ментолом, поэтому следует кратко остановиться на характеристике этих исходных соединений.

Ментол (3-метил-6-изопропилциклогексанол) – бесцветные кристаллы с сильным запахом перечной мяты и холодящим вкусом. Очень мало растворим в воде, очень легко – в спирте, эфире, уксусной кислоте, легко - в жирных маслах.

В природе встречается только l-ментол. Последний является главной составной частью мятного масла (Mentha piperita), из которого он выделяется в больших количествах для фармацевтических и косметических целей [4].

Синтетический ментол является d, l- рацематом. Из существующих синтетических методов получения ментола, по-видимому, наиболее перспективным является синтез из м-крезола [5].

Изовалериановую кислоту в промышленности (Россия, Нижне-Мальцевский химический завод) получают двухстадийным окислением изоамилового спирта, получаемого из сивушных масел. Такой способ получения изовалериановой кислоты обуславливает наличие в ней многих примесей, например, оптически активной метилэтилуксусной кислоты, содержание которой доходит до 20% [6].

Изовалериановая кислота Метилэтилуксусная кислота

Синтетическая изовалериановая кислота более высокого качества и содержит меньше примесей. Однако использование синтетической изовалериановой кислоты намного удорожает производство валидола из-за необходимости приобретать ее из дальнего зарубежья (Германия); в странах СНГ синтетическая изовалериановая кислота не производится.

В работе [7] методом ГЖХ-анализа исследовался состав валидола, полученного из различных видов сырья. В товарных образцах валидола, полученных из природного l-ментола и промышленной изовалериановой кислоты (полученной окислением “изоамилового спирта брожения”), кроме 2 ожидаемых компонентов (l-ментола и l-ментилового эфира изовалериановой кислоты), содержится дополнительно 2% ментеновых углеводородов (2 изомера) и 23% l-ментилового эфира метилэтилуксусной кислоты.

При этерификации l-ментола синтетической изовалериановой кислотой, содержащей не более 2-3% метилэтилуксусной кислоты, образуется валидол, который, как и следовало ожидать, содержит меньшее количество примесей и состоит из 54,7% ментилизовалерата, 1,9% ментилового эфира метилэтилуксусной кислоты, 36,7% ментола и 6,7% ментеновых углеводородов.

Валидол, полученный из синтетического d, l-ментола и синтетической изовалериановой кислоты, имеет более простой состав и содержит меньшие количества ментилового и изоментилового эфиров метилэтилуксусной кислоты.

Таким образом, существующая технология получения валидола обусловливает наличие в товарном продукте многих посторонних примесей. Последних особенно много при использовании промышленной изовалериановой кислоты и синтетического d, l-ментола. По данным НТД на валидол [8] количество таких примесей составляет 11, причем содержание их (без учета содержания ментилового эфира метилуксусной кислоты) доходит до 8%.

Литература:

1. Грейлих Е.О. К фармакодинамике валидола // Военно-медицинский журнал. - 1901. - №6. - С.1863-1875.

2. Валидол. Государственная фармакопея СССР. 10-е изд. - М.: Медицина, 1968. - С.732-733.

3. Лекарственные средства в клинической кардиологии / Под. ред. А.И. Грицюка. - К.: Здоров’я, 1977. – 295 с.

4. Братус И.Н. Химия душистых веществ. - М.: Агропромиздат, 1992. - С.240.

5. Хейфиц Л. А., Кологривова Н.Е., Герасимович Т.В. Синтез ментола // - Ж. Всес. хим. о-ва. – 1960, - №4. - С.376-386.

6. Лукьянов А.В., Ванькович Е.В., Бородина К.С. и др. Получение синтетической изовалериановой кислоты // Хим. фарм. ж. - 1972. - №10. - С.29-31.

7. Яскина Д.С., Трубников В.И., Хейфиц Л. А. и др. Исследование состава валидола, полученного из различных вида сырья // Хим. фарм. ж. -1974. - №4. - С.51-54.

8. Валидол. ВФС 42. 1883-89.