Мамаева М.Г., д. м. н. Демко И.В., д.м.н. Cалмина А.Б., д. м. н. Собко Е.А., к.м.н. Рязанова Н.Г., к. м. н. Крапошина А.Ю., Соловьева И.А.

ГБОУ ВПО «Красноярский государственный медицинский университет» имени профессора В.Ф. Войно – Ясенецкого Министерства здравоохранения Российской Федерации, Россия

Взаимосвязь показателей артериальной ригидности, функционального состояния левых отделов сердца и маркеров системного воспаления у больных

ХОБЛ и ИБС

Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из основных причин заболеваемости и смертности во всем мире, что ведет к значительному экономическому и социальному ущербу [1].

Крупные эпидемиологические исследования продемонстрировали, что ведущей причиной летальности больных ХОБЛ является сердечно-сосудистая патология [2]. Согласно данным многочисленных исследований, у больных ХОБЛ риск сердечно-сосудистой смерти повышен в 2–3 раза и составляет ~ 50 % от общего количества смертельных случаев [3-5]. В настоящее время отмечается увеличение количества больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) в сочетании с ХОБЛ. Причиной сочетания ХОБЛ и сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) могут быть общие факторы риска – курение, персистирующее системное воспаление, хронические инфекции, прием некоторых лекарственных средств, повышающих симпатическую активность нервной системы (β2-адреномиметики) и др. [6,7].

Целью исследования стала оценка взаимосвязи клинико-функциональных показателей, артериальной ригидности, маркеров системного воспаления и ремоделирования левых отделов сердца у больных ХОБЛ и при сочетании ХОБЛ и ИБС.

В исследовании участвовали 50 больных, которые были разделены на 2 группы: в 1-ю группу вошли 30 больных с ХОБЛ тяжелого и крайне-тяжелого течения, медиана возраста 59[55;65] лет, с давностью заболевания 3 [2;6]года, стажем курения 38,5 [30; 43]лет, индексом пачек-лет 39 [30;50], из них 27(90%) мужчин, 3(10%) женщины. Во 2-ю группу включено 20 больных с ХОБЛ тяжелого и крайне-тяжелого течения в сочетании с ИБС, медиана возраста 63,5[62; 69] лет, с давностью заболевания 3,5 [2;5] лет, стажем курения 37,5[25;42,5] лет, индексом пачек-лет 37,5 [13,5;45], из них 17(85%) мужчин, 3(15%) женщины. Пациенты обеих групп, участвующие в исследовании, получали базисную и симптоматическую терапию (М₃-холинолитики, β_{2 –} агонисты длительного действия, ингаляционные глюкокортикостероиды). Пациенты 2-й группы принимали ингибиторы АПФ, дезагреганты, статины. В группу контроля вошли 20 не курящих, практически здоровых добровольцев, медиана возраста 48[43,5; 52], мужчин – 6(30%), женщин – 14(70%).

Исследование носило проспективный, наблюдательный характер с периодом наблюдения 52 недели. Пациенты 1-й и 2-й групп были сопоставимы по полу, возрасту, стажу курения, длительности заболевания ХОБЛ.

Всем больным и здоровым добровольцам исследовались показатели ФВД c помощью метода спирометрии с бронходилатационным тестом (400мкг сальбутамола) на установке фирмы MasterScreen E. Jaeger (Германия), проводилась неинвазивная артериография на аппарате артериограф ТensioClinic(Венгрия), эхокардиографическое исследование на аппарате цифровой компьютерной сонографии SEQUOIA-512 фирмы Acuson (США), определялась сатурация кислорода (SaO₂) с помощью пульсоксиметра 9500 ONYX (Nonin Medical, США).

Содержание цитокинов (ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-α) в сыворотке крови определяли методом ИФА с помощью реактивов «Вектор-бест». Исследование С-реактивного белка в плазме крови проводилось иммунотурбидиметрическим методом на анализаторах Beckman Coulter серии AU.

Статистическая обработка данных полученных данных проводилась с помощью пакета прикладных программ Statistica 6,0. Данные представлены в виде: Ме – медиана, [Q_1; Q₃] - интерквартильный размах (значения 25-го и 75-го процентилей соответственно). Для оценки статистической значимости различий при сравнении двух не связанных между собой групп применялся непараметричес-кий критерий Манна – Уитни, при оценке статистической значимости различий при сравнении зависимых групп использовался критерий Вилкоксона. Корреляционную зависимость рассчитывали по методу Спирмена. Различия считались статистически достоверными при р < 0,05.

Результаты.

При оценки показателей ФВД у больных как 1-й, так и 2-й группы отмечалась выраженная бронхиальная обструкция, что сопровождалось снижением показателей ОФВ_1, ФЖЕЛ и ОФВ₁/ФЖЕЛ, вне зависимости от периода наблюдения (р<0,05). В обеих группах выявлено снижение насыщения крови кислородом, определяемого методом пульсоксиметрии, независимо от фазы заболевания (р<0,05). Вместе с тем, группе больных с сочетанной патологией в период обострения заболевания показатель SaO₂ (91,0 [85,5; 93,0]) был статистически значимо ниже, в сравнении с показателями больных 1-й группы (93,0 [91,0; 95,0]).

При изучении основных показателей артериальной ригидности установлено повышение ИА, как в период обострения, так и в динамике через 12 месяцев наблюдения у больных 1-й группы в сравнении с показателем практически здоровых лиц (р<0,001) и больными 2-й группы (табл. 1).

Как в период обострения, так и в динамике через 12 месяцев наблюдения в обеих группах регистрировалось повышение показателя СПВА в сравнении с контролем (табл. 2). Необходимо отметить, что патологическое повышение СПВА (более 10 м/сек) наблюдалось у 15 (50%) больных 1-й, у 6 (30%) пациентов 2-й групп. В период обострения заболевания уровень СПВА более 10 м/с встречался с одинаковой частотой как в 1-й, так и во 2-й группе (χ² =1,97, р=0,160), та же тенденция сохранялась и через 12 месяцев (χ² =2,31, р=0,128).

Таблица 1 – Некоторые показатели артериальной ригидности у больных ХОБЛ и сочетания ХОБЛ и ИБС в динамике заболевания.

Показатель	Период наблюдения	Исследуемые группы			Значимость различий с использованием критерия Манна-Уитни
		ХОБЛ n=30	ХОБЛ +ИБС n=20	Контроль n=20
		1	2	3
		Me [Q 1 ; Q 3 ]
ИА, %	Обостр.	4,67 [-24,34;22,34]*	-45,07 [-68,4;-17,26]	-39,56 [-52,88;-36,02]	p1-2 <0,001
	12 мес.	-0,32 [-32,89; 27,22]*	-48,40 [-59,9; -33,14]		p1-2 <0,001
СПВА, м/с	Обостр.	9,87 [8,17; 11,29]*	8,61 [6,73; 10,39]*	7,28 [6,62; 7,77]	p1-2 =0,045
	12 мес.	10,75 [9,12; 12,25]*	9,25 [7,49; 11,10]*		p1-2 =0,036

Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами и контролем при р <0,05.

Результаты корреляционного анализа выявили взаимосвязь между возрастом и показателем ИА (r=0,43, p=0,018) у больных 1-й группы. Во 2-й группе установлена положительная корреляционная взаимосвязь между показателями ОФВ₁ и SaO₂ (r=0,52, p=0,018), а также положительная взаимосвязь между показателем ИА и возрастом больных (r=0,48, p= 0,031).

При оценке функциональных показателей ЛЖ установлено снижение сократительной функции ЛЖ у больных как 1-й, так и 2-й группы в сравнении с показателями контроля, независимо от фазы заболевания (табл.2). В обеих группах наблюдалось снижение максимальной скорости раннего наполнения ЛЖ (Ve) вне зависимости от периода наблюдения. Более того, как в 1-й, так и во 2-й группе показатель отношения скоростей раннего и позднего наполнения (Ve/Va) был снижен и составил менее 1, что может свидетельствовать о релаксационном типе нарушения диастолической функции ЛЖ.

Таблица 2 – Показатели систолической и диастолической функции левого желудочка у больных ХОБЛ и сочетании ХОБЛ и ИБС в динамике заболевания

Показатель	Исследуемые группы			Значимость различий с использованием критерия Манна-Уитни
	ХОБЛ (n=30)	ХОБЛ +ИБС (n=20)	Контроль (n=20)
	1 Me [Q1; Q3]	2 Me [Q1; Q3]	3 Me [Q1; Q3]
ФВ, % при обострении	63 [60; 65]*	61 [59; 65]*	65 [64; 69]	p1-2 =0,104
ФВ, % через 12 месяцев	64 [60; 66]*	60 [58; 63]*		p1-2 =0,003
ФУ, % при обострении	34 [30; 35]*	32 [30; 34]*	35[35; 37,5]	p1-2 =0,522
ФУ, % через 12 месяцев	34 [32; 35]*	33 [31; 34]*		p1-2 =0,419
Максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ (Ve), м/с при обострении	0,44 [0,37; 0,53]*	0,38 [0,34; 0,45]*	0,62 [0,53; 0,67]	p1-2 =0,536
Максимальная скорость раннего наполнения ЛЖ (Ve), м/с через 12 месяцев	0,46 [0,39; 0,55]*	0,48 [0,40; 0,50]*		p1-2 =0,233
Максимальная скорость позднего наполнения ЛЖ (Va), м/с при обострении	0,6 [0,46; 0,58]*	0,52 [0,46; 0,56]	0,51 [0,40; 0,56]	p1-2 =0,204
Максимальная скорость позднего наполнения ЛЖ (Va), м/с через 12 месяцев	0,56 [0,48; 0,53]	0,73 [0,52; 0,81]		p1-2 =0,436
Отношение Ve/Va, условные ед., при обострении	0,8 [0,66; 0,84]*	0,78 [0,66; 0,83]*	1,27 [1,13; 1,53]	p1-2 =0,407
Отношение Ve/Va, условные ед., через 12 месяцев	0,73 [0,65; 0,99]*	0,77 [0,56; 0,87]*		p1-2 =0,540
IVRT, мс, при обострении	96 [85; 107]	100 [85; 107]	91[84; 92]	p1-2 =0,817
IVRT, мс, через 12 месяцев	89 [85; 100]	91 [80; 100]		p1-2 =0,981

Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами и контролем в период обострения заболевания при р <0,05

Основными факторами, влияющими на снижение сократительной способности ЛЖ, является бронхиальная обструкция, гипоксемия и курение, что подтверждается наличием во 2-й группе больных положительной корреляционной взаимосвязи между показателями ОФВ₁ и ФВ (r=0,90, p=0,037) и отрицательной взаимосвязи между длительностью курения и ФУ (r=- 0,97, p=0,005).

В обеих группах в период обострения наблюдалось повышение содержания в плазме крови ИЛ-8 и ФНО-α, тогда как уровень ИЛ-6 не отличался от значений практически здоровых лиц (табл. 3).

Таблица 3 – Уровень цитокинов и С-реактивного белка в периферической крови у больных ХОБЛ и сочетания ХОБЛ и ИБС в динамике заболевания.

Показатель	Период наблю-дения	Исследуемые группы			Значимость различий с использованием критерия Манна-Уитни
		ХОБЛ n=30	ХОБЛ +ИБС n=20	Контроль n=20
		1	2	3
		Me [Q 1 ; Q 3 ]
ИЛ-6, пг/мл	Обостр.	1,43[0,37; 2,93]	1,03[0,18; 2,13]	1,04 [0,70; 2,23]	p1-2 =0,113
	12 мес.	0,39[0,08;0,77]*#	1,09[0,5; 5,16]		p1-2 =0,002
ИЛ-8, пг/мл	Обостр.	25,04[11,9;43,5]*	14,75[11,7;21,7]*	8,52 [4,43; 14,46]	p1-2 =0,290
	12 мес.	13,49[8,6;16,79]*	16,1[11,6; 17,8]*		p1-2 =0,119
ФНО-б, пг/мл	Обостр.	17,95[10,7;25,8]*	26,6[5,18; 34,0]*	11,4 [9,74; 18,51]	p1-2 =0,585
	12 мес.	9,05[3,0; 11,94]#	5,9[2,36; 9,96]#		p1-2 =0,214
СРБ, пг/мл	Обостр.	4,8[2,3; 15,0]*	4,15[3,25; 6,95]*	0,89 [0,6; 1,35]	p1-2 =0,596
	12 мес.	4,8[2,5; 5,9]*	3,05[1,81; 5,45]*		p1-2 =0,528

Примечание: * - достоверность различий между исследуемыми группами и контролем в период обострения заболевания при р <0,05; #-достоверность различий внутри группы при р<0,05

Через 12 месяцев наблюдения вне обострения заболевания регистрировалось снижение содержания ФНО-α в плазме крови в обеих группах, статистически значимых различий с показателем контроля не выявлено. Вместе с тем, как в 1-й, так и во 2-й группе сохранялся повышенный уровень ИЛ-8 в периферической крови, что может быть связано с воздействием сигаретного дыма. Кроме того, независимо от периода обследования в обеих группах отмечалось повышение содержания СРБ в плазме крови в сравнении с показателем контроля.

При проведении корреляционного анализа у больных 1-й группы установлена положительная корреляционная взаимосвязь между уровнем ФНО-α и стажем курения (r=0,58, р=0,019), подтверждающая значимую роль курения в персистенции системной воспалительной реакции у больных ХОБЛ; и отрицательная корреляционная взаимосвязь между уровнем ФНО-α и показателем ФВ (r=-0,62; p=0,018), свидетельствующая о влиянии системного воспаления на сократительную способность ЛЖ. Во 2-й группе в период обострения заболевания регистрировались положительные корреляционные взаимосвязи между уровнем СРБ в плазме крови и показателем СПВА (r=0,46; p=0,044); между содержанием ИЛ-8 в плазме крови и временем изоволюмического расслабления ЛЖ (r=0,71; p=0,014).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что больные ХОБЛ тяжелого и крайне-тяжелого течения, независимо от наличия ИБС, подвержены влиянию общих патогенетических факторов (курение, гипоксемия, системное воспаление), вызывающие ремоделирование сосудистой стенки. Избыточная ригидность существенно влияет на гемодинамику, ухудшая расслабление сердечной мышцы, что приводит к нарушению диастолической функции и снижению сократительной способности левого желудочка [8].

Выводы

1. У больных ХОБЛ тяжелого, крайне-тяжелого течения и ХОБЛ с ИБС отмечается повышение артериальной ригидности, о чем свидетельствует увеличение показателя скорости пульсовой волны в аорте.

2. При оценке функциональных параметров левого желудочка выявлено снижение систолической функции левого желудочка у больных ХОБЛ тяжелого, крайне-тяжелого течения, независимо от наличия ИБС, и периода наблюдения. Одним из ведущих факторов, вызывающих снижение систолической функции левого желудочка, является гипоксемия.

3. У больных ХОБЛ тяжелого, крайне-тяжелого течения и ХОБЛ с ИБС выявлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-8) и С-реактивного белка в плазме периферической крови независимо от периода наблюдения, что свидетельствует о персистирующем системном воспалении. Информативным маркером, отражающим фазу заболевания, является ФНО-α.

4. Курение является одним из ведущих патогенетических факторов в персистенции системного воспаления у больных ХОБЛ.

5. У больных ХОБЛ тяжелого и крайне-тяжелого течения, независимо от наличия ИБС, выявлены корреляционные взаимосвязи между уровнем маркеров системного воспаления, артериальной ригидности и нарушением систолической и диастолической функции левого желудочка.

Литература

1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy For Diagnosis, Management, And Prevention Of Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop report. Last updated 2011.www. goldcopd. org.

2. Fabbri L.M. , Luppi F., Beghe B., Rabe K.F. Complex chronic comorbidities of COPD. Eur. Respir. J. 2008; 31: 204–212.

3. Lange P., Mogelvang R., Marott J.L. et al. Cardiovascular morbidity in COPD: a study of the general population. COPD 2010; 7(1): 5-10.

4. Selli В.R., Locantore N., Yates J. et al. Inflammatory biomarkers improve clinical prediction of mortality in chronic obstructive pulmonary disease. Am. J. Respyr. Crit. Care Med. 2012; 185(10): 1065-1072.

5. Almagro P., Lopez Garcia F., Cabrera F.J. et al. Study of the comorbidities in hospitalized patients due to decompensated chronic obstructive pulmonary disease attended in the Internal Medicine Services. ECCO Study. Rev. Clin. Esp. 2010; 210(3): 101-108.

6. Авдеев С.Н., Баймаканова Г. Е. ХОБЛ и сердечно-сосудистые заболевания: механизмы ассоциации Пульмонология 2008; 1:5-13.

7. Samy N., El-Maksoud A., Khayyal A. EL, Imam A. Clinical utility of biomarkers as predictors of lung function in chronic obstructive pulmonary disease New York Science J. 2010; 3(3): 25-32.

8. Fernandes V. R. F., Polak J. F., Cheng S. et al. Arterial stiffness is associated with regional ventricular systolic and diastolic dysfunction: the multi-ethnic study of atherosclerosis. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 2008;28:194-201