Эпителиально-мезенхимальная трансформация.

Новиков Н.Ю., Туманский В.А.

Клеточная пролиферация и дифференцировка не всегда направлены на полное восстановление структурно-функционального состояния ткани или органа. Способности клеток в органах, подвергшихся повреждению, очень широки. Комплексным механизмом, инициируемым повреждением и направленным на изоляцию поврежденной ткани является фиброз. В настоящее время под фиброзом понимают разрастание и / или рубцевание тканей, связанное с избыточным отложением компонентов внеклеточного матрикса, включая коллаген. Фиброз является конечным результатом хронических заболеваний, протекающих с воспалительными реакциями (хронические инфекции, аутоиммунные и аллергические реакции, профессиональные заболевания). В случае исчезновения этиологического агента обратимость фиброза различна и зависит не только от органа или ткани, но и от степени повреждения. В частности, у печени способность к обратимости фиброза гораздо выше, чем у почек или легких. Цитокины (интерлейкин-13, интерлейкин-21, трансформирующий фактор роста – β1), хемокины, факторы ангиогенеза, фактор роста фибробластов, активатор пролиферации рецепторов пероксисом, белки острой фазы, каспаза и компоненты ренин-ангиотензин-альдостероновой системы были определены как важные регуляторы фиброза и как потенциальные мишени антифиброзных препаратов [1]. Однако результаты исследований патофизиологических механизмов развития фиброза легких показали, что в ряде случаев вклад воспалительной реакции в процесс ремоделирования соединительной ткани является незначительным. Это подтверждается данными патоморфологических исследований и низкой эффективностью противовоспалительных препаратов [2]. Основным источником развития фиброза в органах являются активированные миофибробласты, предшественниками которых могут быть резидентные и костномозговые фибробластоподобные клетки. В качестве альтернативного пути образования миофибробластов указывают эпителиально-мезенхимальную трансформацию (ЭMT) [3]. Накапливаются доказательства того, что врожденные механизмы фиброгенеза отличаются от тех механизмов фиброза, которые регулируются воспалением [3].

Преобразование эпителиальных клеток в мезенхимальные имеет основополагающее значение для эмбрионального развития и включает в себя глубокие фенотипические изменения, сопровождающиеся потерей межклеточной адгезии, клеточной полярности, и приобретением миграционных и инвазивных свойств [4]. Разумно было предполагать, что подобный процесс может происходить и в патологии. В экспериментальной блеомициновой модели легочного фиброза у мышей были обнаружены эпителиальные клетки, имеющие веретенообразную форму, экспрессирующие виментин или α-SMA, что придавало им сходство с миофибробластами [5]. В клинических наблюдениях признаки ЭМТ при идиопатических интерстициальных пневмониях были выявлены в 71,4%. При этом обнаруживали клетки альвеолярного эпителия, в которых снижалась или исчезала экспрессия цитокератинов 18 и АЕ1/АЕ3, появлялась экспрессия виментина, выявлялись миофибробласты с экспрессией альфа-гладкомышечного актина, реже десмина [6]. В настоящее время признается, что достигнуть прогресса в понимании механизмов фиброза возможно лишь совместными усилиями ученых различных направлений – биологов, патологов, иммунологов, генетиков [7].

Для описания механизмов ЭМТ при патологических состояниях можно выделить несколько ключевых моментов:

1. Снижение клеточно-клеточной адгезии с подавлением или изменением экспрессии Е-кадгерина (E-cadherin (CDH1)) и других генов, участвующих в образовании плотных контактов между эпителиоцитами. При этом клетки, подвергшиеся трансформации располагаются обособленно друг от друга.
2. Вследствие активации сигнальных путей, приводящих к реорганизации цитоскелета происходит усиление клеточной подвижности.
3. Клетки приобретают вытянутую, веретенообразную форму, теряют полярность и при гематоксилин-эозиновой окраске становятся плохо отличимы от фибробластов стромы.
4. Происходит подавление или полная утрата клетками способности к экспрессии цитокератинов и муцинов (в первую очередь панцитокератина АЕ1/АЕ3, цитокератина 18, муцина-1).
5. В ряде случаев наблюдается увеличение экспрессии генов ответственных за мезенхимальный – фибронектин и виментин, гладкомышечный фенотип эпителиоцитов α-гладкомышечный актин (α-SMA).
6. Повышение экспрессии генов, кодирующих матриксные металлопротеиназы.

Список использованной литературы.

1. Wynn T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis / T.A. Wynn // The Journal of Pathology. -2008. Volume 214. - Issue 2. -Р. 199–210.
2. Selman M., King T.E., Pardo A. Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Prevailing and Evolving Hypotheses about Its Pathogenesis and Implications for Therapy//Ann. Intern Med.-2001.-V.134,N2.-P.136-151.
3. Wynn T.A. Cellular and molecular mechanisms of fibrosis / T.A. Wynn // The Journal of Pathology. -2008. Volume 214. - Issue 2. -Р. 199–210.
4. Epithelial-Mesenchymal Transitions in Development and Disease / Jean Paul Thiery, Hervé Acloque, Ruby Y.J. Huang, M. Angela Nieto// Cell. -2009. -№ 139 -№ 25,. 871-970.
5. DeMaio L. Ligand-independent transforming growth factor-β type I receptor signalling mediates type I collagen-induced epithelial–mesenchymal transition / Lucas DeMaio, Stephen T Buckley, Manda S Krishnaveni et al. // The Journal of Pathology. -2011. -Vol. 226. Issue 4. -P. 633–644.
6. Моногарова Н.Е. Роль эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) в патогенезе идиопатического фиброзирующего альвеолита (обычной интерстициальной пневмонии) / Н.Е. Моногарова, И.В. Василенко // Патологія. -2010. -Т. 7, -№1. -С. 80-83.
7. Kisseleva T. Fibrogenesis of Parenchymal Organs/ T. Kisseleva, D.A. Brenner //The Proceedings of the American Thoracic Society.-2008(а). -V.5. -P.338-342. Fragiadaki M. Epithelial-mesenchymal transition in renal fibrosis – evidence for and against/ Maria Fragiadaki, Roger M. Mason // International Journal of Experimental Pathology. -2011. -Vol. 92. -№ 3. -Р. 143–150.