1ФГБОУ ВПО «Астраханский государственный университет»
2ГБОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская
академия»
3ГБОУ ВПО «Российская академия народного хозяйства и
государственной службы»
Биохимические механизмы
антибактериального действия фторхинолонов на
возбудителей урогенитальных инфекций
Проблема осложнений лекарственной терапии
становится все более актуальной во всем мире. Это связано, прежде всего, с
внедрением в медицинскую практику большого числа фармакологических препаратов,
обладающих высокой биологической активностью, сенсибилизацией населения к
биологическим и химическим веществам, а также нерациональным использованием
лекарств. Учитывая глобальный характер проблемы, Исполнительный комитет
Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ) в январе 2002 г. рассмотрел
специальную резолюцию «Качество здравоохранения и безопасность больных» и
утвердил «Стратегию по повышению безопасности больных», в которой наметил
основные меры по улучшению качества оказания медицинской помощи населению. В
резолюции исполнительного комитета ВОЗ отмечается, что, «несмотря на
возрастающий интерес к проблеме безопасности больных, в мире еще нет осознания
чрезвычайной важности проблемы неблагоприятных побочных реакций».
Среди препаратов,
традиционно используемых для лечения урогенитальных инфекций, высокой
антимикробной активностью отличаются препараты группы фторхинолонов.
Фторхинолоны (ФХ) – препараты класса
хинолонов, широкого спектра действия, с преимущественно антибактериальной
активностью, бактерицидным типом действия, фармакокинетикой, обеспечивающей
высокую биодоступность, хорошее проникновение в органы, ткани, биологические
жидкости и клетки макроорганизма. Механизм действия ФХ на микробную клетку связан с ингибированием
двух ключевых ферментов клетки из класса топоизомераз, ответственных за
биосинтез и репликацию ДНК, а именно: ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Это принципиально отличает ФХ от других
антимикробных агентов, используемых для лечения урологических больных, и
определяет их основное преимущество – высокую эффективность при инфекционных
процессах, вызванных клиническими штаммами микроорганизмов, устойчивых к
действию химиотерапевтиеских препаратов других фармакологических групп. Для клинической
практики за истекшие 30 лет предложено в определенной последовательности более
30 ФХ, однако, широкое применение в различных странах находят около 15
препаратов. Несмотря на ряд общих характеристик, ФХ, в зависимости от
химического строения и физико-химических свойств могут различаться по степени
активности, особенностям фармакокинетики и токсикологии. В настоящее время
целесообразно рассматривать две группы препаратов:
I группа – ФХ 80-х гг., первые («ранние», «старые») ФХ
и
II группа – ФХ 90-х гг., («поздние») ФХ
При разработке новых ФХ важное значение имели итоги применения в
клинике первых препаратов этой группы, в первую очередь двух наиболее
эффективных – ципрофлоксацина и офлоксацина.
Офлоксацин хорошо известен клиницистам,
применяется в медицинской практике более 15 лет (включая период клинического
изучения с 1986 г.), характеризуется высокой клинической эффективностью,
широкими показаниями к применению, устойчивостью молекулы к трансформации в
организме, достаточно хорошей переносимостью, практически не взаимодействует с
препаратами других фармакологических групп и имеет две лекарственные формы –
пероральную и инъекционную. Именно эти свойства послужили основанием для
выделения действующего начала офлоксацина в самостоятельный препарат [Постников
С. С. и др., 1999]. С точки зрения химического строения, офлоксацин, в отличие
от большинства ФХ, представляет собой соединение трициклической структуры,
полученное путем циклизации базовой структуры хинолона по положениям 1 и 8
бензоксазиновым циклом. Это стабилизировало молекулу, которая характеризуется
устойчивостью к трансформации в организме и к взаимодействию с другими
лекарственными препаратами. В первом случае обеспечивается длительная
циркуляция в организме неизмененного активного препарата, во втором – снижается
риск ряда нежелательных побочных эффектов. Если рассматривать молекулу
офлоксацина в целом, то в этой трициклической структуре атом фтора находится в
положении 9, что соответствует положению 6 во фрагменте хинолона. Все важные
для проявления высокой активности ФХ группировки сохранены в структуре
офлоксацина (также во фрагменте хинолона), а именно: карбоксильная и
кето-группы и метилпиперазинильный радикал. С точки зрения стереохимии,
офлоксацин представляет собой рацемическую смесь (1:1) двух оптически активных
изомеров:
L – изомер (L-
офлоксацин, S - офлоксацин) – левовращающий
изомер /( S)-метил-энантиомер, соединение DR-3355, HR-355,
левофлоксацин/, и
D - изомер (D -
офлоксацин, R - офлоксацин)–правовращающий
изомер /(R)+метил-энантиомер, соединение DR-3354/.
Характер оптической активности изомеров определяется особенностями
положения (связи) метильной группы СН 3) с углеродом в бензоксазольном
фрагменте молекулы. Полагают, что антимикробная активность обеспечивается
именно L – изомером.
Нами было проведено исследование
антимикробной активности наиболее часто используемых в урологической практике
ФХ, а именно офлоксацина, ципрофлоксацина, ломефлоксацина и перфлоксацина.
Исследование in vitro проводилось общепринятым методом с использованием
коммерческих антибиотических дисков (пр-во НИИЦФ Санкт-Петербург), а также
среды “Micoplasma S.I.R”фирмы Био-Рад.
Все микроорганизмы, использованные в опыте, были выделены из спермы больных с
хронической урогенитальной инфекцией [Биргер М. О., 1982].
Было установлено, что в 82% случаев выделенные микроорганизмы были
чувствительны к данной группе препаратов. Это достаточно высокий показатель,
учитывая, что обследованный контингент уже подвергался химиотерапии различными
антибактериальными средствами, что не могло не привести к формированию
устойчивости патогенов к целым группам антибиотиков. Чувствительность бактерий к широко используемым в урологической
практике цефалоспоринам 3 – 4 поколения составляла около 70%, что несколько
ниже по сравнению с антимикробной активностью ФХ.
Наиболее эффективным следует признать именно офлоксацин. В целом около
90% выделенных бактерий были к нему чувствительны. Хотелось бы отметить, что в
эту категорию попадали как представители условно патогенных микроорганизмов
(80% чувствительных культур), так и «специфических» возбудителей инфекций для
данного вида патологии, а именно микоплазм (90,7% чувствительных культур) и
уреаплазм (95% чувствительных культур).
Развитие лекарственной устойчивости к ФХ происходит по тем же
механизмам, что и к другим антибиотикам, поэтому следует все же избегать их
назначения «вслепую», без предварительного проведения антибиотикограммы
[Падейская Е. Н., 2001]. Широкое
бесконтрольное применение препаратов этой группы неизбежно будет увеличивать
риск развития резистентности. Контроль за уровнем резистентности клинических
штаммов к антимикробным препаратам – важнейшее условие для правильного выбора
препарата при лечении инфекционных процессов любой локализации. Это необходимое
условие и для успешного применения ФХ в урологической практике в течение
длительного времени.
Исследование
выполнено при финансовой поддержке РГНФ в рамках проведения научных
исследований по проекту № 13-06-00008 «Повышение качества жизни больных
хроническим простатитом: медицинский и социальный аспекты»