Химия и химические технологии / 2.Теоретическая химия

Бычкова А.А., Очередко Ю.А., Золотарева Н.В., Алыков Н.М.

ФГБОУ ВПО «Астраханский Государственный Университет»

ВЫЯВЛЕНИЕ РЕАКЦИОННЫХ ЦЕНТРОВ АТАКИ ТОКСИКАНТАМИ В МОДЕЛИ БЕЛКА КЛЕТОЧНОЙ МЕМБРАНЫ

В последние годы все актуальнее становится проблема накопления большого количества токсичных химических веществ, влияющих на живые организмы. Объектами воздействия токсикантов в живом организме могут быть:

-    структурные элементы межклеточного пространства;

-    структурные элементы клеток организма;

-    структурные элементы систем регуляции клеточной активности.

Структурными элементами клеток, с которыми взаимодействуют токсиканты, как правило, являются:

-    белки;

-    нуклеиновые кислоты;

-    липидные элементы биомембран;

-    селективные рецепторы эндогенных биорегуляторов (гормонов, нейромедиаторов и т.д.).

Основными функциями белков являются: транспортная, структурная, энзиматическая (белки – биологические катализаторы). Токсический эффект может развиваться при нарушении каждой из этих функций. Нарушение свойств белков химическим веществом возможно различными способами, зависящими как от структуры токсиканта, так и от строения и функций белка. Возможны такие процессы как денатурация белка, блокада его активных центров, связывание активаторов и молекул, стабилизирующих белок [1].

С целью выявления возможных мишеней в белковом компоненте были проведены расчеты модели пентапептида цистеинил-лейцинил-глицилинил-валинил-глицин (H-Cys-Leu-Gly-Val-Gly-OH) квантово-химическим методом.

Квантово-химические расчеты проводились с использованием кластерного подхода. Энергетические, геометрические и зарядовые параметры вычисляли полуэмпирическим РМ3 методом в приближении ограниченного метода Хартри-Фока (RHF) в программных комплексах МОРАС и PC Gamess [3-5]. Визуализация и обработка результатов проводилась с помощью программы ChemCraft [6].

Данный полуэмпирический метод позволяет рассчитать несколько энергетических характеристик молекулы [7, 8]:

1.       Полная электронная энергия (Eelec) характеризует энергию взаимодействия всех электронов в молекуле и может быть рассчитана по формуле:

(1)

где первая скобка в уравнение характеризует энергию притяжения электронов к ядру и кинетическую энергию электронов; вторая компонента описывает межэлектронное отталкивание в молекуле.

2.            Энергия отталкивания атомных остовов (Erep) вычисляется по формуле:

(2)

3.            Полная энергия молекулы (Etot) представляет собой сумму электронной энергии (Eel) и ядерной энергии (Erep).

4.            Энтальпия образования при нормальных условиях ΔH°f, рассчитывается по формуле:

(3)

где ΔH°f(I), E(I) – стандартная теплота образования при 25°С и полная энергия I-ого атома; вторая скобка в уравнение характеризует энергию связывания.

В формулу (3) не включены энергии нулевых колебаний, этот недостаток частично компенсируется соответствующей параметризацией полуэмпирического метода.

Рассчитанная полная энергия молекулы составляет -198,585 а.е. Хартри, стандартная теплота образования (ΔH°f) пентапептида составляет -0,437 а.е. Хартри (-274,087ккал/моль). Величина энергетической щели между граничными молекулярными орбиталями (ВЗМО/НВМО) позволяет определить жесткость/мягкость молекулы, по формулам соответственно [8, 9]:

(4)

(5)

где EНВМО, EВЗМО – низшая вакантная молекулярная орбиталь и высшая занятая молекулярная орбиталь.

Реагент считается жестким, если величина энергетической щели между граничными МО превышает 1 эВ и, наоборот, реагент считается мягким, если величина энергетической щели меньше 1 эВ. Этот показатель составляет 4,764 эВ, что характеризует структуру молекулы жесткой. Величина энергетической щели также позволяет установить электрофильность/нуклеофильность молекулы, оценить донорно-акцепторные и окислительно-восстановительные свойства. Форма граничных МО позволяет сделать выводы о механизмах протекания реакций, при этом нуклеофильная атака осуществляется по месту наибольших значений НВМО, а электрофильная атака осуществляется в области наибольших значений ВЗМО. Для оценки окислительно-восстановительной способности необходимо рассматривать ионизированную форму пентапептида.

По результатам расчетов структурных и зарядовых индексов была составлена молекулярная диаграмма пентапептида (представлена на рисунке), в которой отражены рассчитанные значения длин связей (Å) и зарядов атомов (а.е.).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 


Используя сведения, полученные для молекулы пентапептида, можно спрогнозировать на какую часть структуры будет действовать тот или иной токсикант, и, исходя из этих данных, подбирать и создавать модели антидотов.

 

Список литературы

1.       Незнамова Е.Г. Экологическая токсикология. – Томск, 2007. – 133с.

2.       Интернет-ресурс: http://openmopac.net

3.       Интернет-ресурс: http://www.msg.ameslab.gov/gamess/download.html

4.       Stewart J.J.P. Optimization of Parameters for Semiempirical Methods // J. Comput. Chem. 1989. V. 10. № 2. P. 209-220.

5.       Schmidt M.W., Baldridge K.K., Boatz J.A., Elbert S.T., Gordon M.S., Jensen J.H., Koseki S., Matsunaga N., Nguyen K.A., Su S.J., Windus T.L., Dupuis M., Montgomery J.A. The General Atomic and Molecular Electronic Structure System // J. Comput. Chem. 1993. V. 14. P. 1347-1363.

6.       Интернет-ресурс: http://www.chemcraftprog.com

7.       Полуэмпирические методы расчета электронной структуры / Под ред. Дж. Сигала, Т1. М.: Мир, 1980. 164 с.

8.       Блатов В.А., Шевченко А.П., Пересыпкина Е.В. Полуэмпирические расчетные методы квантовой химии. Учебное пособие. Изд.2-е. – Самара: Изд-во «Универс-групп», 2005, 32 с.

9.       Лабораторный практикум «Квантово-химическое моделирование соединений в пакете HyperChem»: учеб.-метод. пособие / ФГБОУ ВПО «Кемеровский государственный университет», сост. А.Л. Юдин. – Кемерово, 2013. – 175 с.