Физиология человека. Акушерство и гинекология

К.м.н. Клещеногов С.А*, к.м.н. Мандрова Р.Р.**

* НИИ комплексных проблем гигиены и профессиональных заболеваний СО РАМН, г. Новокузнецк, Россия;

** ГОУ ДПО Институт усовершенствования врачей, г. Новокузнецк, Россия

Инновационная технология раннего прогноза акушерских осложнений на основе вариабельности ритма сердца матери и допплерометрии артерии пуповины

Физиологические критерии прогноза гестационных осложнений, таких как преэклампсия, задержка роста плода, невынашивание и аномалии родовой деятельности, не востребованы в практической медицине. Так, в российском законодательстве предписаны критерии риска, включающие в основном анамнестические данные. Между тем, очевидно, что персонифицированный прогноз может быть осуществлен лишь с учетом состояния реальных физиологических процессов в женском организме. Самые ранние признаки неблагополучия в течении беременности носят характер дизадаптации и не соответствуют нозологическим рубрикациям. Вместе с тем неспецифичность этих признаков не означает отсутствия их прогностической информативности. Как было показано в наших исследованиях, вариабельность ритма сердца (ВРС) матери, отражая вегетативный баланс и активность барорецепции, является самостоятельным фактором прогноза акушерских осложнений с высокими показателями информативности [1, 2].

В данной работе мы приводим сравнительный анализ показателей ВРС в статическом состоянии женщин (вне нагрузочных проб) и при воздействии умеренной произвольной гипервентиляции (ПГ). Функциональная проба с ПГ дает уникальные возможности выявления скрытых процессов, касающихся баро- и хеморецепции, соотношения симпатической и парасимпатической регуляций в организме беременных [4]. Целью работы являлось достижение более высокой точности прогноза на основе показателей ВРС матери.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

У 141 беременной группы легкого и среднего акушерского риска (24,9 ± 4,7 года, от 17 до 36 лет; гестационный срок 21,2 ± 3,1 недели) были получены показатели вариабельности ритма сердца, а также допплерометрические показатели скоростей кровотока в артерии матки и пуповины. Подгруппы по видам акушерской патологии формировались относительно ведущего синдрома, при этом во многих случаях наблюдались сочетанные нарушения. Согласно международной классификации МКБ 10 (классы ХV, XVI), были учтены следующие категории гестационных осложнений: 1) задержка роста плода; 2) поздний гестоз (преэклампсия); 3) патологическое течение беременности с признаками угрозы невынашивания; 4) спонтанные преждевременные роды; 5) аномалии родовой деятельности (слабость родовой деятельности, дискоординация сокращений матки, стремительные роды и др.). Нозологическая неспецифичность ВРС у беременных, показанная нами в предыдущих работах [1], позволила объединить в одну группу женщин с различными формами осложнений беременности. По клиническим признакам женщины были разделены на контрольную (отсутствие гестационных нарушений) и основную (наличие одного или нескольких синдромов, перечисленных выше) группы.

Серии из 256 межсистолических интервалов сердца подвергались компьютерному анализу по соответствующим программам. Для цифрового преобразования сигнала применяли отечественный прибор «ВНС-ритм» (фирма «Нейрософт», Россия). Регистрация тахограмм проводилась в двух состояниях женщин: 1) исходное (фон) и 2) умеренная гипервентиляция – углубленное дыхание с произвольной частотой. Степень гипервентиляционной нагрузки не превышала 1,5 МОД, определенного в состоянии покоя испытуемых.

Изучались спектрально-частотные (frequency domain) показатели вариабельности ритма сердца, рекомендованные международными стандартами [8]. Учитывались величины спектральной плотности мощности (СПМ) колебаний кардиоритма по максимальной амплитуде пика в соответствующем частотном диапазоне (мс²/Гц). На основании данных спектрального анализа все реализации тахограмм классифицировались по видам ВРС в соответствии со следующими правилами [2]. Оптимальный вид ВРС определяется по уровню СПМ в пределах 3-16 мс²/Гц для спектральных компонентов HF, LF и в пределах 25-125 мс²/Гц для VLF-компонента. Соотношение VLF/HF/LF, характеризующее спектральный профиль ВРС, остается при этом в пропорции (5-10)/(1-2)/(1) мс²/Гц. Спектры ВРС с уровнем СПМ в HF-диапазоне менее 3 мс²/Гц оценивались как симпатикотонические. Случаи высокоэнергетических (свыше 16 мс²/Гц) спектров ВРС в LF-диапазоне при величине VLF в пределах 25-125 мс²/Гц относили к бароактивным. Наблюдения с повышенной мощностью (более 16 мс²/Гц) колебаний в HF-диапазоне спектра ВРС интерпретировались как ваготонические. Таким образом, различали следующие спектральные виды ВРС: оптимальные (Опт), ваготонические (Ваг), бароактивные (Бар) и симпатикотонические (Сим). В качестве показателя нелинейной динамики кардиоритма использовали параметр детрентного флуктуационного анализа (DFA) [9].

Для исследования кровотока в маточной и пуповинной артериях применяли метод трансабдоминальной эхографии в положении женщин лежа на спине. Использовали компьютерный блок ультразвукового аппарата «Shimasonic SDU-500C» фирмы «Shimadzu» (Япония) с допплеровским прибором, работающим на частоте 3,5 МГц. Частотный фильтр устанавливали на уровне 100-150 Гц, угол инсонации ≤ 60°.

Определяли показатели систоло-диастолического отношения в артерии пуповины (СДО^ап) при спокойном состоянии обследуемых. Затем проводили гипервентиляционный нагрузочный тест (HV) в виде углубленного дыхания с произвольной частотой и объемом, не превышающим 1,5 МОД для данного лица. Через 30 секунд после начала гипервентиляции производили повторно допплерометрическое исследование кровотока в артерии пуповины с получением аналогичных показателей при гипервентиляционной нагрузке (СДО^HV). Для дальнейшего анализа использовали показатель нагрузочного сдвига показателя: ΔСДО = СДО^HV/СДО, где символ (∆) означает сдвиг показателя по отношению к фоновому уровню в состоянии покоя, СДО^HV – величина показателя на фоне гипервентиляции и СДО – исходная величина показателя [2]. Величина ΔСДО равна 1,0 при отсутствии нагрузочного сдвига. При увеличении и снижении значений СДО в результате дыхательной нагрузки эта величина будет соответственно больше и меньше единицы. Для упрощения восприятия и интерпретации использовались обратные СДО величины диастолического кровотока в артерии пуповины (Кр^ап). Динамика указанных показателей при нагрузочных пробах обозначалась как ∆Кр^ап. Например, если прирост систоло-диастолического соотношения (∆СДО) при нагрузочной пробе составил 1,24 (+24% относительно исходного уровня), то снижение диастолического кровотока (∆Кр) при этом будет равно 0,76 (-24% относительно исходного уровня показателя).

Для оценки прогностической значимости признаков рассчитывались величины чувствительности, специфичности и другие показатели информативности. Все расчеты производились по встроенным алгоритмам стандартного пакета программ Microsoft Excel.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Процентное соотношение спектральных видов ВРС у беременных, представленное в таблице 1, свидетельствует о значительном преобладании сбалансированного (оптимального) варианта в контрольной группе. Напротив, измененные по профилю варианты ВРС преобладали с высокой степенью достоверности в основной группе беременных. Следовательно, вид спектра ВРС матери в определенной степени может служить критерием прогноза в отношении характера течения беременности. Наличие оптимального вида спектра ВРС увеличивает шансы благоприятного течения и исхода беременности по сравнению с различными вариантами измененных видов ВРС.

Таблица 1

Структура спектральных видов ВРС у беременных (%)

Группа беременных	Спектральный вид ВРС		Всего наблюдений
	Опт	Ваг + Бар + Сим
Контрольная	37,8	62,2	74
Основная	13,4	86,6	67
φ	3,37	3,41	141
p	< 0,001	< 0,001

ВРС – вариабельность ритма сердца; φ – критерий Фишера; p – уровень достоверности различий между контрольной и основной группами;

спектральные виды ВРС: Опт – оптимальный; Ваг – ваготонический; Бар – бароактивный; Сим – симпатикотонический

После преобразования таблицы 1 в таблицу сопряженности по спектральному виду ВРС (табл. 2) получаем критерии информативности данного признака. В этом случае наличие оптимального вида ВРС следует считать отрицательным результатом теста (минус симптом, S), так как он ассоциируется со сниженной вероятностью формирования гестационной патологии (минус болезнь, D). Соответственно, положительным результатом теста (плюс симптом, +S) является наличие у беременных одного из измененных видов ВРС (плюс болезнь, +D).

Из представленных в таблице 2 данных следует, что чувствительность признака ВРС вне нагрузочных проб составляет 86,6%, специфичность – 37,8%. Эти критерии основываются на представлении о несбалансированных видах ВРС матери как неблагоприятном факторе, который, по-видимому, связан с формированием гестационной патологии. Исходя из этих же данных, отношения правдоподобия для положительного и отрицательного результатов теста ВРС составили соответственно: LR⁺ = 0,866/0,622 = 1,4 и LR = 0,134/0,378 = 0,35. Это означает, что тест ВРС (вне нагрузочных проб) увеличивает в 1,4 раза при положительном результате и снижает в 2,9 раза (1/0,35) при отрицательном результате претестовые шансы развития гестационной патологии.

Таблица 2

Таблица сопряженности по признаку спектрального вида ВРС

у беременных

Симптом	Состояние		Всего наблюдений
	+D	D
+S	86,6	62,2	104
S	13,4	37,8	37
Всего наблюдений	67	74	141

+D и D – соответственно наличие и отсутствие гестационной патологии (болезнь); +S и S – соответственно положительный и отрицательный результаты теста спектрального вида ВРС (симптом);

в ячейках таблицы отражены процентные доли сочетаний «симптом/болезнь»

Следовательно, наличие у беременной оптимального вида ВРС, отражающего сбалансированный тип нейровегетативной регуляции, почти в 3 раза снижает претестовые шансы развития акушерских осложнений. Известно, что при значениях LR⁺, приближающихся к 10,0 и выше, а также при значениях LR, равных или менее 0,1, процедура тестирования имеет достаточно высокое диагностическое значение [5, 7]. Поэтому можно заключить, что тест ВРС вне нагрузочных проб недостаточно информативен для прогнозирования гестационных осложнений.

Ранее нами было показано, что умеренная произвольная гипервентиляция у беременных создает уникальные условия для выявления скрытых признаков неблагополучия в течении гестационного процесса [4]. Наиболее информативным в этом отношении найден параметр детрентного флуктуационного анализа (DFA), являющийся показателем нелинейной динамики ритма сердца [9]. Снижение DFA в ответ на пробу с произвольной гипервентиляцией у женщин с исходно повышенной барорефлекторной и/или симпатической активностью ассоциировалось с развитием в более поздних сроках различных осложнений беременности (положительный результат теста). Соответственно, прирост DFA в аналогичных условиях следует считать отрицательным результатом теста, характеризующим нормальное течение беременности. В общей выборке, включающей контрольную группу, процентная доля женщин, имеющих спектральные виды Бар и Сим, составила 46,4% от общего числа обследованных.

В таблицах сопряженности (табл. 3, 4) представлены процентные доли сочетаний «симптом/болезнь» для признака DFA на фоне гипервентиляции в подгруппах женщин с повышенной барорефлекторной и симпатической активностью. Согласно этим данным, значения LR⁺ составили 0,758/0,222 = 3,4 (Бар) и 0,614/0,062 = 9,9 (Сим). Следовательно, анализ информативности теста DFA^HV показывает его высокую значимость для прогнозирования гестационной патологии в подгруппе беременных с высокой симпатической активностью (LR⁺ = 9,9). Фактически этот результат свидетельствует в пользу критической значимости нелинейной динамики ритма сердца матери в процессе беременности при определенных типах нейровегетативной регуляции в организме женщин.

Таблица 3

Таблица сопряженности по признаку DFA^HV в подгруппе беременных

с повышенной барорефлекторной активностью

Симптом	Состояние		Всего наблюдений
	+D	D
+S	75,8	22,2	69
S	24,2	77,8	31
Всего наблюдений	87	13	100

Таблица 4

Таблица сопряженности по признаку DFA^HV в подгруппе беременных

с повышенной симпатической активностью

Симптом	Состояние		Всего наблюдений
	+D	D
+S	61,4	6,2	89
S	38,6	93,8	76
Всего наблюдений	142	23	165

Примечания: те же, см. таблицу 2

В предыдущей работе при изучении реакций кровотока в артериях матки и пуповины на фоне произвольной гипервентиляции нами был выявлен относительно постоянный признак, отличающий контрольную и основную группы беременных [3]. Таким признаком являлась динамика диастолического кровотока в артерии пуповины (Кр^ап) при произвольной гипервентиляции матери. Показана высокая информативность данного диагностического критерия в подгруппе оптимального вида ВРС. При этом положительным результатом теста, который ассоциируется с формированием гестационной патологии, следует считать снижение величины Кр^ап при дыхательной пробе.

Соответственно, отрицательным результатом теста, характерным для нормального течения беременности, является прирост Кр^ап при гипервентиляции. По данным таблицы сопряженности (табл. 5), показатель чувствительности признака Кр^ап на фоне гипервентиляционной нагрузочной пробы составил 80%, показатель специфичности – 83,7%. Отношения правдоподобия положительного и отрицательного результатов соответственно равнялись: LR⁺ = 0,800/0,163 = 4,9; LR = 0,200/0,837 = 0,24. Следовательно, проба с гипервентиляцией и допплерометрией кровотока в артерии пуповины при положительном результате увеличивает претестовые шансы гестационной патологии почти в 5 раз.

Таблица 5

Таблица сопряженности признака динамики кровотока

в артерии пуповины на фоне гипервентиляции у беременных

с оптимальным, ваготоническим и бароактивным видами ВРС

Симптом	Состояние		Всего наблюдений
	+D	D
+S (↓Кр^ап)	80,0	16,3	40
S (↑Кр^ап)	20,0	83,7	49
Всего наблюдений	40	49	89

Примечания: те же, см. таблицу 2.

При отрицательном результате теста шансы отсутствия гестационной патологии увеличиваются в 1/0,24 = 4,2 раза. Результат свидетельствует о том, что, несмотря на довольно высокую информативность признака Кр^ап, она все же недостаточна для точного прогноза акушерских осложнений, так как LR в обоих случаях не достигает величины 10,0.

В связи с этим при разработке алгоритма прогноза была необходима комбинация диагностических признаков. Комбинированный тест (Кр^ап/DFA) включал как динамику параметра детрентного флуктуационного анализа, так и сдвиги допплерометрических показателей кровотока в артерии пуповины в ответ на пробу с гипервентиляцией. По логике ранее полученных данных, положительным результатом теста Кр^ап/DFA следует считать увеличение DFA наряду со снижением Кр^ап в подгруппах беременных с оптимальным либо ваготоническим видами ВРС. Отрицательным результатом теста будет являться снижение DFA в сочетании с возрастанием Кр^ап.

В таблице сопряженности (табл. 6) показаны процентные доли положительного и отрицательного результатов теста Кр^ап/DFA в основной и контрольной группах беременных (сочетания «симптом/болезнь») для подгрупп оптимального и ваготонического видов ВРС.

Таблица 6

Таблица сопряженности по комплексному признаку Кр^ап/DFA в подгруппе беременных с оптимальным и ваготоническим видами ВРС

Симптом	Состояние		Всего наблюдений
	+D	D
+S (↓Кр^ап ↑DFA)	93,8	2,8	15
S (↑Кр^ап ↓DFA)	6,2	97,2	36
Всего наблюдений	16	35	51

Примечания: те же, см. таблицу 2

Из 66 женщин с данными видами ВРС (40 в контрольной и 26 в основной группах беременных) в 51 случае (77,3%) наблюдалась реципрокная динамика Кр^ап и DFA. При этом в контрольной группе был найден лишь один положительный результат теста (2,8%), в то время как в основной группе он наблюдался в 93,8% случаев, что является показателем чувствительности комплексного теста Кр^ап/DFA. Показатель специфичности равен 97,2%. По этим же данным, отношение правдоподобия положительного результата теста равно: LR⁺ = 0,938/0,028 = 33,5. Отношение правдоподобия отрицательного результата: LR = 0,062/0,972 = 0,06. Это означает, что комбинированный тест Кр^ап/DFA при положительном результате увеличивает претестовые шансы гестационной патологии более чем в 30 раз, а при отрицательном результате снижает те же шансы в 17 раз (1/0,06).

Для подгрупп симпатикотонического и бароактивного видов ВРС положительным результатом комбинированного теста Кр^ап/DFA является однонаправленное снижение показателей DFA и Кр^ап при пробе с гипервентиляцией. Результаты изучения процентной представленности положительных и отрицательных результатов теста в сравниваемых группах беременных представлены в таблице 7. Из этих данных следует, что у 41 женщины основной группы с указанными видами ВРС истинно положительных результатов было 73,2%, что является показателем чувствительности теста Кр^ап/DFA.

Таблица 7

Таблица сопряженности по комплексному признаку Кр^ап/DFA в подгруппе беременных с симпатикотоническим и бароактивным видами ВРС

Симптом	Состояние		Всего наблюдений
	+D	D
+S (↓Кр^ап ↓DFA)	73,2	5,9	32
S (↑Кр^ап ↑DFA)	26,8	94,1	43
Всего наблюдений	41	34	75

Примечания: те же, см. таблицу 2

На рисунке 1 отражены итоговые результаты анализа эффективности рассмотренных выше тестов по величине десятичного логарифма отношения правдоподобия (байесовский критерий).

Байесовский критерий считается информативно значимым при его величине, равной или более единицы [5, 6]. На графике указанный критический уровень обозначен затемненной горизонтальной полосой. Видно, что наиболее информативным в качестве раннего признака гестационной патологии является комбинированный тест Кр^ап/DFA при гипервентиляции, наименее информативным – ВРС матери вне нагрузочных проб, т.е. в статическом положении женщин (стат). Изолированные показатели DFA и Кр^ап в целом были сравнимыми по их прогностической силе.

Таким образом, применение комбинированного теста Кр^ап/DFA с гипервентиляцией увеличивает вероятность точной диагностики гестационной патологии в 12 раз при симпатикотоническом и бароактивном видах ВРС и в 31 раз при оптимальном и ваготоническом видах ВРС у беременных, если судить по данным положительного результата тестирования.

Спектральные виды ВРС: Бар – бароактивный, Сим – симпатикотонический, Опт – оптимальный, Ваг – ваготонический;

положительный результат теста;

отрицательный результат теста

Столь высокая информативность теста Кр^ап/DFA с гипервентиляцией характеризует его как «золотой стандарт» при антенатальной диагностике. Данный критерий по его прогностической силе может сравниться с наиболее информативными методами, которые в настоящее время включены в арсенал акушерской клиники. Однако его применение предпочтительно ввиду неинвазивности, относительной простоты и, вследствие этого, возможности использования в скрининговом режиме.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Клещеногов С.А. Нейровегетативная реактивность у беременных при различных формах гестационных нарушений // Бюл. СО РАМН. – 2011. – № 6. – С. 87-91.

2. Клещеногов С.А., Флейшман А.Н. Спектральный компьютерный анализ кардиоритма беременных: оценка течения и прогнозирование осложнений беременности : метод. пособие для практич. врачей. – Новокузнецк: ГОУ ДПО НГИУВ, 2003. – 40 с.

3. Клещеногов С.А., Лихачева В.В. Клиническое значение сопряженных изменений кровотока в маточной и пуповинной артериях при дыхательной нагрузочной пробе // Акушерство и гинекология. – 2009. – № 2. – С. 16-20.

4. Клещеногов С.А., Мандрова Р.Р. Гипервентиляция как функциональный тест для прогнозирования течения и исходов беременности (Обзор) // Сиб. мед. журн. (Томск). – 2012. – Т. 27, №3. – С. 28-36.

5. Флетчер Р., Флетчер Р., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины: пер. с англ.; 3-е изд. – М.: Медиа Сфера, 2004. – 352 с.

6. Goodman, S. Towards evidence-based medical statistics: 1. The Bayes factor // Ann. Intern. Med. – 1999. – Vol. 130. – P. 1005-1013.

7. Greenberg R., Daniels S., Flanders D. Medical epidemiology. – NY: Lange Medical Books, 2001. – 215 p.

8. Heart rate variability: Standards of measurement, physiological interpretation and clinical use. Task Force of European Society of Cardiology and the North American Society of Pacing and Electrophysiology / A. Camm, M. Malic, J. Bigger et al. // Circulation. – 1996. – Vol. 93. – P. 1043-1065.

9. Quantification of scaling exponents and crossover phenomena in nonstationary heartbeat time series / C.-K. Peng, S. Havlin, H. Stanley, A. Goldberger // Chaos. – 1995. – Vol. 5. – P. 82-87.