Медицина 4.Терапия
д.м.н. Кулманов М.Е., д.м.н.
Мухамеджанов Э.К., д.б.н. Есырев О.В.
РГП Научный центр противоинфекционных
препаратов, Казахстан
Инсулинрезистентность:
этиология,
профилактика и лечения
Инсулинрезистентность (ИР) является
важнейшей причиной развития ожирения, диабета 2 типа, гипертонии и дислипидемии,
которые объединены в одну нозологическую единицу – метаболический синдром. Причины возникновения ИР являются предметом научного интереса исследователей: она отмечается при
снижении физической активности, старении, курении и употреблении некоторых
лекарств, однако механизм развития ИР пока не выяснен [1-2].
Нарушения, приводящие к развитию ИР, могут
происходить на различных уровнях: пререцепторном (аномальный инсулин),
рецепторном (снижение количества или аффинности рецепторов для инсулина), на
уровне транспорта глюкозы (снижение количества молекул-транспортеров глюкозы) и
пострецепторном (нарушения пути инсулинового сигнала). Основной причиной ИР по-прежнему
считаются пострецепторные нарушения передачи сигнала инсулина [2].
В экспериментальных исследованиях [3] было показано, что жировая, печеночная и
мышечная ткани обладают неодинаковой чувствительностью к инсулину. Так,
например, в норме для подавления на 50% липолиза в жировой ткани требуется не
больше 10 мкЕд/ мл инсулина, для равного подавления продукции глюкозы печенью
необходимо уже около 30 мкЕд/мл инсулина, а для увеличения на 50% захвата
глюкозы мышечной тканью дозу инсулина необходимо увеличить до 100 мкЕд/мл. Поэтому
в процессе развития ИР в организме основная роль принадлежит мышечной ткани [4].
Скелетные мышцы
составляют 40-45% массы тела и около 60% общего белка организма человека [5],
поэтому от скелетных мышц зависит 30-45% обмена белка, кроме того, мышечная
ткань принимает непосредственное участие в обмене углеводов и липидов. Все эти
процессы взаимосвязаны на этапах поставки субстрата и энергии и их
направленность различна в абсорбтивном (после приема пищи) и постабсорбтивном (перед
следующим приемом пищи) периодах [5]. Физиологическое влияние инсулина
проявляется только в абсорбтивный период и направлено на увеличение утилизации
глюкозы и активацию процессов синтеза белка и липидов.
В организме образование энергии и ее
утилизация находятся в динамическом равновесии, поэтому поставка энергетических
источников должна соответствовать скорости их потребления, что является основой
жизнедеятельности [6]. Мы считаем, что в
контроле этого равновесия ключевая роль принадлежит mTOR (mammalian target of rapamycin), который регулирует как пути глюкозного каскада [7], так и процессы синтеза белка [8], являющегося потребителем энергии глюкозы
(рис.1).
Депонирование (жиры)
Теплопродукция
Синтез белка
Поставка mTOR Потребление
IGF
ГЛЮКОЗА АК (Лейцин) (TNF-α, IL-1β, IL-6)
ИНСУЛИН
Рисунок 1 – Координация через mTOR процессов образования и утилизации энергии глюкозы в
мышечной ткани в абсорбтивном периоде
Инсулин активирует систему транспорта глюкозы
в клетку. Далее глюкоза способствует активации mTOR, который одновременно запускает как путь превращения
моносахарида (поставки энергии), так и активирует анаболический процесс (потребление
энергии). Таким образом, инсулин воздействует на процесс синтеза белка
опосредованно через mTOR [9].
Для синтеза белка требуются аминокислоты
(АК): это также контролируется инсулином, который способствует транспорту АК из
циркуляции в мышечную клетку, где АК, особенно лейцин, способствуют активации mTOR и через него усилению синтеза белка [10]. Другими словами усвоение глюкозы (поставка энергии)
и синтез белка (потребление энергии) находятся под прямым контролем mTOR и влияют друг на друга.
При ухудшении синтеза белка, например, при
дефиците АК (малобелковое питание), снижение анаболического стимула (с
возрастом или при низкой физической активности), поступлении в организм
ингибиторов синтеза белка снижается величина расхода энергии, что по принципу
обратной связи приводит к ингибированию путей окисления глюкозы. Так как в
клетке должен поддерживаться гомеостаз глюкозы, то ее избыток превращается во
фруктозу и сорбитол и тормозится транспорт глюкозы в клетку, т.е. развивается
ИР (рис.2).
Как видно из рисунка 2, в абсорбтивном
периоде при снижении величины синтеза белка происходит уменьшение величины
поставки энергии на этот процесс и увеличение ее «сброса» в депо. Снижение
величины потребления энергии на анаболический процесс приводит к увеличению
соотношения АТФ/АДФ, что вызывает ингибирование ключевых ферментов гликолиза [11] и далее происходит торможение путей ее
поставки, т.е. развивается состояние ИР.
Депонирование (жиры)
Теплопродукция
Синтез белка
Поставка mTOR Потребление
IGF
ГЛЮКОЗА АК (Лейцин) (TNF-α, IL-1β, IL-6)
ИНСУЛИН
Рисунок 2 – Синхронное снижение величины
потребления и окисления глюкозы при снижении величины синтеза белка в
абсорбтивный период
Как видно из рисунка 2, в абсорбтивном периоде
при снижении величины синтеза белка происходит уменьшение величины поставки
энергии на этот процесс и увеличение ее «сброса» в депо. Снижение величины
потребления энергии на анаболический процесс приводит к увеличению соотношения
АТФ/АДФ, что вызывает ингибирование ключевых ферментов гликолиза [11] и далее происходит торможение путей ее
поставки, т.е. развивается состояние ИР.
Исходя из такого представления можно
предложить следующие 10 правил по профилактике и лечению ИР в абсорбтивном
периоде:
1.
Адекватное поступление
белка на уровне 1 г/кг сутки.
2.
Полноценные белки должны
составлять не менее 50% от общего количества.
3.
Рекомендуется для
активации процесса синтеза белка, особенно для пожилых лиц, принимать препараты
лейцина, аргинина, глутамина. Эти аминокислоты нашли широкое применение в
спортивной практике для активации синтеза белка.
4.
Следует периодически
проводить курс приема витаминно-минеральных препаратов (витамины групп В, а
также кальций и магний), которые способствуют улучшению процесса синтеза белка.
5.
Проводить мероприятия по
выведению из организма чужеродных соединений оказывающих негативное влияние на
процесс синтеза белка (токсины, тяжелые металлы, нуклеиды и т.д.).
6.
Нормализовать
деятельность гормональной системы, которая в первую очередь ответственна за
энергетический обмен.
7.
Увеличить в рационе
питания продуктов содержащих полиненасыщенные жирные кислоты (растительные и
рыбьи жиры), которые предотвращают развитие негативных проявлений
«возмущающего» фактора (повышение продуктов перекисного окисления липидов,
увеличение холестерина в крови). Так как сама ИР и связанные с ней заболевания являются
«возмущающим» фактором (стрессорным), то необходимо включить в
профилактически-лечебный комплекс положительные факторы окружающей среды
(общение с природой, шум воды, спектры солнечного света, аромотерапия и т.д.).
8.
При диабете и ожирении
(основные заболевания с ИР) отмечаются проявления хронического воспаления (цитокины
как маркеры), поэтому необходимо проводить курсы приема омега-3 жирных кислот,
которые предотвращают образование и снижают концентрацию цитокинов в крови [12].
9.
Необходимо
придерживаться режима нормального сна и отдыха.
10.
Использовать в
профилактике и лечении ИР физическую нагрузку, физиотерапию, принципы
реабилитации восточной медицины.
Хотя эти 10 правил полезны и здоровым
лицам, однако при развитии ИР они являются ключевым звеном в профилактике и
лечении. Эти правила прямо вытекают из рассматриваемого нами представления о
развитии ИР и о том, что важное значение в этой проблеме отводится процессу
синтеза белка.
В постабсорбтивном периоде не происходит
секреции гормона инсулина, в результате чего происходит активация липолиза и
глюконеогенеза. Поэтому в механизм поддержания жизнедеятельности включаются
эндогенные процессы поставки энергии (липолиз, гликогенолиз, глюконеогенез). В
данный период сохранение равновесия между поставкой энергии и ее утилизацией
также находятся под контролем mTOR.
Схематически регуляция такого равновесия при участии mTOR в постабсорбтивный период для мышечной ткани представлена
на рисунке 3.
Жиры Теплопродукция
Физическая работа
Поставка mTOR Потребление
ГЛЮКОЗА IGF
(TNF-α, IL-1β, IL-6)
Рисунок 3 – Координация через mTOR процессов образования и утилизации энергии глюкозы в
мышечной ткани в постабсорбтивном периоде
В данном периоде основным источником
энергии для красных мышц являются жиры, однако для работы белых мышечных волокон
используется глюкоза, пути утилизации которой также находятся под контролем mTOR. Основным источником глюкозы в постабсорбтивный
период является глюконеогенез из АК. Физическая активность способствует
выработке в мышцах IGF, который является активатором mTOR, тогда как при отсутствии физической деятельности
происходит секреция провоспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1β,
IL-6), которые тормозят работу mTOR и тем самым препятствуют утилизации глюкозы мышцей
(рис.4).
Жиры Теплопродукция
Физическая работа
Поставка mTOR Потребление
ГЛЮКОЗА
IGF
(TNF-α, IL-1β, IL-6)
Рисунок 4 – Синхронное снижение величины
потребления и окисления глюкозы в мышечной ткани при снижении величины физической
нагрузки в постабсорбтивный период
На рисунке 4 показано, что при снижении
физической активности происходит увеличение секреции провоспалительных
цитокинов (TNF-α, IL-1β, IL-6),
что способствует не только уменьшению количества мышечных волокон, но и
подавлению активности mTOR и, вследствие
этого, снижению величины процессов окисления и поступления глюкозы в мышцах. В
этот период снижается эффект и экзогенного инсулина при сахарной нагрузке, т.е.
развивается ИР, которая усиливается под влиянием провоспалительных цитокинов и,
напротив, уменьшается под влиянием IGF
(рис.4).
Все выше сказанное позволяет нам
предложить для профилактики и лечения ИР в этот период следующие 10 правил:
1.
Систематическое
выполнение анаэробных – силовых (резистентных) физических упражнений, так как
резистентная нагрузка способствует увеличению мышечной массы [13].
2.
Постепенное прибавление
нагрузки по времени и мощности.
3.
Использование упражнений преимущественно для
мышц с большим процентом волокон 2 типа.
4.
Упражнения стараться
проводить с задержкой дыхания.
5.
Для снятия
психоэмоционального напряжения рекомендуется использовать упражнения в группе.
6.
После упражнений следует
принимать контрастный душ, сауну.
7.
Для улучшения
теплоотдачи одежда должна быть из легких естественных тканей (хлопок).
8.
По состоянию здоровья
можно добавлять упражнения аэробного типа (легкий бег, плавание, велосипед и
т.д.).
9.
Следует использовать
специализированные продукты или препараты, повышающие теплопродукцию.
10.
Перед выполнением
нагрузки следует принять специализированный продукт для поддержания гомеостаза
глюкозы (английский предпатент №
1118725.9 от 31.10.2011).
Рекомендуемые наборы мероприятий
необходимо строго проводить в соответствующую пищевую фазу, т.к. использование
предлагаемых правил в противоположную фазу будет оказывать негативное влияние в
силу того, что в каждый период включаются соответствующие метаболические
конвейеры и используются определенные субстраты и регуляторы.
Таким образом, нами предложен новый взгляд
на причины развития ИР имеющие свои особенности в абсорбтивном и постабсорбтивном
периодах. Разработанные на основе данного теоретического подхода мероприятия по
профилактике и лечению ИР можно применить в клинической практике лечения диабета
2 типа и ожирения, поскольку ИР является основополагающей причиной их развития.
Литература:
1.
Шестаков М.В., Брескина
О.Ю. Инсулинорезистентность: патофизиология, клинические проявления, подходы к
лечению // Consilium medicum.- 2002.- Т.4.-№.10.- С.56-62
2.
DeFronso R.A., Bonadonna R.C., Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM: a
balanced overview // Diabetes Care.- 1992.- Vol. 15.- P.318-368
3.
Stumvoll M., Jacob S. Multiple sites of insulin resistance: muscle, liver
and adipose tissue.-Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes.-1999.-V.107.-P.107-110
4.
Zierath JR, Krook A, Wallberg-Henriksson H: Insulin action and insulin resistance
in human skeletal muscle // Diabetologia.-
2000.-V.43.-Р.821–835
5.
Zierath JR, Krook A, Wallberg-Henriksson H: Insulin action and insulin resistance
in human skeletal muscle // Diabetologia.-
2000.-V.43.-Р.821–835
6.
E.Degerman, F.Ahmad, Y.W.Chung, E.Guirguis, B.Omar, L.Stenson,
V.Manganiello From PDE3B to the regulation of
energy homeostasis // Current Opinion in Pharmacology.-2011.- V.11.- V.-P.676–682
7.
M.V.Blagosklonny Once again on rapamycin-induced insulin resistance and longevity:
despite of or owing to // Aging (Albany NY).-2012.- V.4.-P.350–358
8.
Haegens A., Schols A.M., van Essen A.L., van Loon L.J.,
Langen R.C. .Leucine induces myofibrillar protein accretion in cultured skeletal
muscle through mTOR dependent and -independent control of myosin heavy chain mRNA
levels // Mol.Nutr.Food Res.-2012.- V.56.-P.741-52
9.
Lizcano J. M. Alessi D. R. The insulin signaling pathway // Curr Biol.-
2002.- V.12.-Р.236-238
10.
Wilson F.A., Suryawan A., Gazzaneo M.C., Orellana R.A., Nguyen H.V.,
Davis T.A. Stimulation of muscle
protein synthesis by prolonged parenteral infusion of leucine is dependent on
amino acid availability in neonatal pigs // J.Nutr.-2010.- V.140.-Р.264–270
11.
J.P.J. Schmitz, N. A. W. van Riel, K. Nicolay, P. A.J. Hilbers, J.A L.
Jeneson Silencing of glycolysis in muscle: experimental observation and
numerical analysis Exp Physiol.- 2010.-V.95.-P.380–397
12.
Stapleton R.D., Martin J.M., Mayer K.
Fish oil in critical illness: Mechanism and clinical applications //
Crit.Care Clin.-2010.- V.26.-P.501-514
13.
Norrbrand L., Fluckey J.D., Pozzo M., Tesch P.A. Resistance training using eccentric overload
induces early adaptations in skeletal muscle size // Eur J Appl Physiol.- 2008.-V. 102.-P.271–281