Хирургическое лечение рака головки поджелудочной железы. Осложнения и их профилактика.

М.Ю. Кабанов¹, В.А. Тарасов¹, Д.М. Яковлева², К.В. Семенцов¹, С.В. Амбарцумян¹, А.В. Краденов ².

¹Кафедра военно-морской и госпитальной хирургии, Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова (начальник - проф. Кабанов М.Ю.), г. Санкт-Петербург

²Научно-исследовательский институт им. И.И. Джанелидзе (директор – проф. Парфенов В.Е.), г. Санкт-Петербург

Введение: Опухоли билиопанкреатодуоденальной зоны составляют примерно 15 % от всех злокачественных новообразований желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), из них около 60–65 % составляют опухоли поджелудочной железы (ПЖ). Рак поджелудочной железы – один из самых агрессивных видов рака, для которого характерен очень быстрый инвазивный рост, раннее метастазирование, выраженная интоксикация и низкий процент излечения [1]. В последние годы отмечается явная тенденция к увеличению заболеваемости раком этой локализации. В индустриально развитых странах частота заболеваемости раком поджелудочной железы (РПЖ) составляет 11 случаев на 100000 населения, в России - 9,1 [2, 3]. Более 80 % случаев РПЖ диагностируются у пациентов старше 60 лет. В структуре смертности от злокачественных новообразований РПЖ занимает 4-еместо и составляет 22% смертей от злокачественных новообразований [4].

Лечение рака поджелудочной железы является одной из важнейших проблем современной хирургии. Актуальность рассматриваемой темы обусловлена сравнительно высокой заболеваемостью и неудовлетворительными отдаленными результатами лечения этой группы больных. По данным Ionescu M. (2004) [5] смертность после постановки первичного диагноза РПЖ составляет до 80% в течение первого года. Соотношение смертности к заболеваемости близко к единице – 0,98. Такое соотношение не описывается ни для какой иной опухоли [6]. Более 50 % больных на момент диагностики имеют субклинические метастазы в печень, не определяемые лучевыми методами исследования [6, 7].

На современном этапе только хирургическое лечение позволяет надеяться на долгосрочную выживаемость. Данные об эффективном хирургическом лечении противоречивы и колеблются от 10 до 36% [1, 8, 9]. Послеоперационная летальность после панкреатодуоденальной резекции (ПДР) в конце ХХ века в большинстве клиник не превышает 5%, а в серии наблюдений составила 0% [10].

В хирургическом лечении отмечены две тенденции: стандартные и расширенные операции. Агрессивный хирургический подход к лечению местно распространенного РПЖ, независимо от размера опухоли и вовлечения сосудов, оправдывается 1-летней выживаемостью после расширенной ПДР (с отрицательными краями резекции) у 81% больных, в то время как у больных (с положительными краями резекции и наличием положительных лимфоузлов) после стандартной ПДР аналогичный показатель составляет 50% [11]. ПДР с резекцией R0 в настоящее время является «золотым стандартом» в хирургическом лечении РПЖ [12].

Несмотря на совершенствование технологий, внедрение новых инструментальных и медикаментозных методов лечения, отдаленные результаты хирургического лечения РПЖ практически не меняются, даже с учетом того, что: 1-летняя выживаемость увеличилась с 15,2% (1977-1981) до 21,6% (1997-2001), а 5-летняя выживаемость - с 3% (1977-1986) до 5% (1996-2004) [7, 13,14].

Общее количество осложнений ПДР в той или иной степени связаны с несостоятельностью панкреатоэнтероанастомоза (панкреатическая фистула, парапанкреатические инфильтраты, абсцессы…), составляют от 17 до 83,4% [15, 16]. В настоящее время создание «надежного» панкреатоэнтероанастомоза (ПЭА) на реконструктивном этапе операции ПДР актуально. С целью улучшения результатов ПДР в разные годы было предложено большое количество модификаций ПЭА, тем не менее, частота осложнений все же остается высокой. По данным проспективного исследования 2010г, выполненного W. Alrawashdeh и соавт., в которое были включены 445 пациентов, общий уровень послеоперационных осложнений составил 95%, из них формирование панкреатического свища отмечалось в 15% случаев, гастростаз – в 16%, внутрибрюшные скопления жидкости–в 14%, подтекание желчи –в 4%, смертность – в 4% соответственно [17]. В мировой литературе преобладают данные о бóльшем проценте случаев возникновения наружного панкреатического свища (НПС) после резекций поджелудочной железы - до 50% [18, 19, 20].

Попытка улучшить отдаленные результаты лечения РПЖ осуществляется в трех направлениях. Первое - увеличение объема операции; второе - применение комбинированного лечения; третье – профилактика послеоперационных осложнений, в частности, несостоятельности ПЭА [21 - 24].

Материалы и методы: В период с 2005 по 2012 гг. в клинике было прооперировано 155 пациентов по поводу рака поджелудочной железы различной локализации, из них 89 – по поводу рака головки ПЖ. Средний возраст больных составил 59 лет, медиана распределения по возрасту составила 57лет (интерквартильный размах 38 и 82). Отмечено следующее распределение по половому признаку: мужчин в исследуемой подгруппе было 53 (59,6%), женщин – 36 (40,4%). Средний размер опухоли составил 3,6 см, Ме 2,8 (1,2; 7,4). Средний уровень билирубина на момент оперативного вмешательства составил 89 ммоль/л, Ме 76 (16; 371).

На дооперационном этапе стандартные методы диагностики мы дополняли определением уровней онкомаркеров крови: СА 19.9 и СЕА и инструментальными методами исследования: эндосонографией, спиральной компьютерной томографией в режиме ангиографии (СКТА) и магнитно-резонансной томографией (МРТ) с контрастным усилением в сочетании с магнитно-резонансной холангиопанкреатографией (МРХПГ).

Осуществлялся анализ клинических результатов паллиативного и радикального лечения больных раком головки поджелудочной железы (ГПЖ). В основу работы положен ретроспективный и проспективный анализ результатов обследования и лечения 89 пациентов раком (ГПЖ). Все пациенты были подвергнуты различным оперативным вмешательствам: 27 – паллиативным, 62 – резекционным. Выполнен анализ послеоперационных осложнений в зависимости от объема операции и предложен способ профилактики развития несостоятельности панкреатоеюноанастомоза, панкреонекроза культи и наружных панкреатических свищей.

В литературе широко освещены техника выполнения и результаты большинства выше перечисленных оперативных вмешательств с их уровнями послеоперационных осложнений, смертности, продолжительности и качества жизни. Имеются лишь единичные сообщения отечественных авторов об использовании методики проксимальной субтотальной панкеатэктомии (ПСП) и ее результатах. В связи с чем, мы считаем необходимым более подробно рассмотреть технические аспекты выполнения данного оперативного вмешательства и его преимущества.

Проксимальная субтотальная панкреатэктомия широко используемое вмешательство в стенах нашей клиники. Теоретическим обоснованием и преимуществом ПСП в лечении онкологического поражения головки поджелудочной железы являются:

- возможность использования данного объема вмешательства при многофокусном или местно распространенном поражении,

- операция целесообразна как с онкологической точки зрения, так и с точки зрения полного исключения риска осложнений со стороны панкреатоэнтероанастомоза.

Показаниями к выполнению ПСП являются:

Абсолютное - положительный край резекции (R1) при интраоперационной экспресс-биопсии во время выполнения стандартной или расширенной ПДР,

Относительное - не расширенный главный панкреатический проток и «мягкая» структура паренхимы поджелудочной железы.

Радикальное хирургическое лечение включало в себя удаление панкреатодуоденального комплекса в сочетании с расширенной лимфодиссекцией. Выявление опухолевой инвазии в v. porta и / или v. mesenterica superior диктовало необходимость выполнения резекции комплекса верхнебрыжеечной-воротной вены единым блоком с головкой / головкой и телом ПЖ. В зависимости от степени вовлечения сосудов в раковую опухоль выполняли краевые резекции, циркулярные резекции с формированием анастомоза конец-в-конец, протезированием синтетическим протезом или аутопротезированием большой подкожной веной.

При отсутствии инвазии опухоли выполняли пересечение ПЖ, отделение крючковидного отростка от v. porta и v. mesenterica superior, удаление органокомплекса с экстренным патоморфологическим исследованием края резекции поджелудочной железы. Как ранее упоминалось, край резекции R1 являлся абсолютным показанием к дальнейшему удалению ткани ПЖ с повторным патоморфологическим исследованием края резекции. В случае достижения R0, оценивали остаточный объем паренхимы ПЖ и ее структуру. Если после удаления всей опухолевой ткани ПЖ имелся узкий панкреатический проток и «мягкая» паренхима, мы считали оптимальным объемом оперативного вмешательства выполнение субтотальной резекции ПЖ. Особенностями этой операции являлись: удаление головки и тела, за исключением 2,0 – 3,0 см³ хвоста поджелудочной железы, с сохранением селезенки и питающих ее сосудов и отсутствие необходимости формирования панкреатоэнтероанастомоза в связи с отсутствием экзокринной функции оставленного участка ПЖ. В хвосте ПЖ главный панкреатический проток, как правило, отсутствовал, поэтому не было необходимости в дополнительной обработке резецированного края. Однако, в случае выявления в культе остатка главного панкреатического протока выполняли его ушивание наглухо отдельными узловыми швами 5.0 - 6.0 PGA или PDS.

Реконструктивный этап операции включал в себя формирование гепатикоеюно- и гастроэнтероанастомозов на одной петле (рис. 2).

гепатикоеюно-анастомоз гастроэнтеро-анастомоз

хвост поджелудочной железы пилорический отдел желудка

Рис. 2. Схематичное изображение реконструктивного этапа проксимальной субтотальной панкреатэктомии.

С целью ингибирования функции ПЖ (профилактики развития несостоятельности панкреатоэнтероанастомоза, панкреонекроза культи железы и наружных панкреатических свищей) или лечения послеоперационных осложнений связанных с ПЖ в течение последних двух лет на различных этапах лечения мы применяли синтетический аналог соматостатина длительного действия Октреотид-депо. Препарат применялся в дозировке 20 мг в/м однократно после предварительного 3 - дневного курса введения 300 мкг/сут Октреотида короткого действия.

Результаты и их обсуждение: На диагностическом этапе мы делали акцент на СКТ ангиографию с трехмерной реконструкцией сосудов. Чувствительность СКТА и МРТ в определении стадийности раковой опухоли поджелудочной железы с учетом опухолевой инвазии сосудов составила 94,3% и 92,2%, специфичность 83,5% и 97,1%, точность 91,3% и 96% соответственно. Дооперационное морфологическое исследование не проводили.

Все пациенты в зависимости от объема оперативных вмешательств были распределены на 3 подгруппы (Табл. 2). Группы были однородны по полу и возрасту.

Таблица 2

Распределение пациентов по группам в зависимости от объема оперативного вмешательства

Объем оперативного вмешательства	Количество больных (n=89)	Группы
Операция Whipple, расширенная ПДР	28	А (операция Випла или ее модификации)
Пилоросохранная ПДР	8
Проксимальная субтотальная панкреатэктомия	22	В (расширенные операции)
Панкреатэктомия	4
Билиодигестивный анастомоз	19	С (паллиативные)
ЧЧХД с последующим ЧЧХС	8

В группе симптоматических дренирующих операций (группа С) предпочтение отдавалось формированию гепатикоэнтероанастомоза на отключённой по Ру петле тонкой кишки. В 17 случаях операции сопровождались резекцией комплекса верхнебрыжеечной-воротной вены (6 краевых резекций, 4 циркулярные резекции с протезированием синтетическим протезом, 7 резекций с аутопротезированием большой подкожной веной) (рис. 3).

а. Линия шва после резекции сосудов

б. Синтетический протез

Рис. 3 а, б. Варианты реконструкции после резекции комплекса верхнебрыжеечной - воротной вены.

а. Циркулярная резекция зоны конфлюенса воротной и верхнебрыжеечной вен с восстановлением непрерывности конец-в-конец

б. Циркулярная резекция комплекса верхнебрыжеечной - воротной вены с протезированием синтетическим протезом

Пациенты группы С были подвергнуты наименее травматичным оперативным вмешательствам, поэтому длительность операции, кровопотеря и койко-день были минимальными. Длительность оперативных вмешательств в группах А и В составила 372 ± 12 и 340 ±15 мин, интраоперационная кровопотеря 530 ±42 и 410 ± 36 мл, длительность пребывания в стационаре 21 ±2 и 17 ± 3 дня соответственно. Статистической разницы по данным показателям в этих группах выявлено не было (р<0,05).

Общее количество послеоперационных осложнений составило 28,4%. Наибольшее их количество отмечено у пациентов группы А – у 17 (47,2%) пациентов. В структуре послеоперационных осложнений у данной категории больных преобладала несостоятельность панкреатоэнтероанастомоза, которая отмечена в 13,9% случаев (5 пациентов). В группе В формирование наружного панкреатического свища встречалось лишь у 1 больного, что составило (3,9%) (р<0,05). Послеоперационная гипостатическая пневмония занимало второе место в группе А и первое - в группе В и составило 4 (11,1%) и 4 (15,4%) соответственно.

Следует отметить, что наиболее тяжелыми, зачастую летальными послеоперационными осложнениями обширных резекций ПЖ с резекцией сосудов является тромбоз воротной вены или печеночной артерии, кровотечения, лабильный сахарный диабет и сепсис. В нашем исследовании тромбоз a. hepatica propria отмечен у 1 пациента из 17 (5,9%) перенесших резекцию сосудов. В группе В при выполнении тотальной панкреатэктомии наблюдались выраженные сложно корригируемые нарушения углеводного обмена, которые в итоге и определяли низкое качество жизни пациентов и высокую летальность. Аррозивное кровотечение из v. lienalis имело место у 1 (3,9%) больного группы В, которое было остановлено методом эндоваскулярной эмболизации, и у 1 (3,7%) пациента группы С, обусловленное недостаточным лигированием сосудов во время вмешательства, что потребовало релапаротомии. Сепсис диагностирован в группе А у 2 больных, в группе В – у 1, что составило 5,6% и 3,9% соответственно. Лечение сепсиса проводилось в соответствии с протоколами лечения «тяжелого» сепсиса, принятыми в ГБУ НИИ СП им. И.И. Джанелидзе в 2008 г.

Несостоятельность гепатикоеюноанастомоза выявлена у 4 пациентов: 2 - группы А (5,6%) и 2 - группы В (7,7%), с самостоятельным заживлением на фоне комплексной консервативной терапии; гастроэнтероанастомоза – у 2 больных (5,6%), подвергнутых операции Випла или ее расширенной модификации, не требующие релапаротомии; стриктуры билиодигестивного анастомоза - у 3 (8,3%) пациентов группы А, устраненные при помощи чрескожного чреспеченочного холангиостентирования.

Отмечено, что наиболее благоприятно послеоперационный период протекал у пациентов, которым были выполнены операции в объеме субтотальной резекции поджелудочной железы. Лишь у 1 пациента сформировался наружный панкреатический свищ (НПС) с суточным дебитом 40 мл, который самостоятельно закрылся на 21 сутки после введения Октреотида-депо. Интраоперационно и непосредственно в первые сутки послеоперационного периода, необходим динамический контроль за уровнем гликемии. Практически у 100% пациентов наблюдаются клинически значимые нарушения углеводного обмена, требующие заместительной инсулинотерапии. Нормализация показателей сахара крови в раннем послеоперационном периоде отмечена у 18 (81,8%) пациентов данной группы, оставшиеся 4 –требовали пожизненной инсулинотерапии.

Общая послеоперационная летальность составила 6,7% (6 больных), в группе А она была максимальной – 3 (8,3%) пациента, в группе В – 2 (7,7%) и 1 (3,7%) при паллиативных вмешательствах. Основными причинами послеоперационной летальности пациентов, подвергнутых различным объемам резекции ПЖ явились: некорригируемые нарушения углеводного обмена – 2 больных и по 1 пациенту осложнения тяжелого абдоминального сепсиса, фульминантная печеночная недостаточность, тромбоз a. hepatica propria, кровотечение.

Анализируя результаты применения Октреотид-депо, наилучший результат мы получили при его применении с профилактической целью. Введение препарата осуществлялось сразу после резекционного оперативного вмешательства после 3-х дневного введения Октреотида короткого действия в стандартной дозировке. У пациентов группы А препарат использовался в 17 случаях: у 13 – с профилактической целью, у 4 – в послеоперационном периоде с целью лечения послеоперационных осложнений. При профилактическом применении препарата в 4 случаях отмечено формирование НПС с суточной продукцией панкреатического сока от 40 до 60 мл, самостоятельное закрытие свищей происходило в сроки от 21 до 45 дней (в среднем на 33-е сутки), у 9 пациентов гладкий послеоперационный период. У 4 больных терапия Октреотидом короткого действия начиналась интраоперационно и далее по 300 мкг/сут. В сроки от 8 до 12 дней у пациентов отмечено формирование наружных панкреатических свищей с суточным дебитом отделяемого по дренажам 710 ± 110 мл/сут. После введения Октреотида - депо объем отделяемого уменьшился до 200 ± 20 мл/сут, закрытие свищей происходило на 41 ± 4 сутки после операции. Побочных эффектов от применения препарата нами получено не было.

Отдаленные результаты лечения прослежены у 24 из 27 пациентов в группе паллиативных вмешательств и у всех – в группах, подвергнутых различным резекционным вмешательствам. В группе С 18-месячная выживаемость отмечена только у 7-х (11,3 %) пациентов, 3-х летней – нет, медиана выживаемости составила 13 месяцев. В группе пациентов, подвергнутых расширенной гастропанкреатодуоденальной резекции (РГПДР) 1 – летняя выживаемость составила 20,6%, 3-х летняя - 9,5%; в группе субтотальной и тотальной панкреатэктомии – 38,4% и 7,6% соответственно. В группе А подгруппе операции Випла медиана выживаемости составила 8 мес. (5;21), подгруппе РГПДР Ме 10 месяцев (6; 47), в группе В при выполнении ПСП – Ме 10,5 мес. (4; 44). 4-х летней выживаемости мы не достигли ни в одной из групп.

Заключение: Хирургический метод остается основным в лечении рака поджелудочной железы. Данные проведенного исследования подтверждают целесообразность выполнения расширенных операций с удалением регионарного лимфоколлектора при раке головки поджелудочной железы. Инвазия опухоли комплекса верхней брыжеечной-воротной вены не должна останавливать хирургов от выполнения операции при условии возможности выполнения R0 резекции. Выполнение проксимальной субтотальной панкреатэктомии позволяет добиться отрицательного края резекции в большей частоте случаев и снижает количество послеоперационных осложнений из-за отсутствия необходимости формирования панкреатоэнтероанастомоза. Для улучшения отдаленных результатов необходимо совершенствовать подходы к комбинированному лечению РПЖ. Применение Октреотид-депо в дооперационном периоде позволяет избежать формирования наружных панкреатических свищей, а в послеоперационном периоде способствует быстрейшему их заживлению.

Список литературы:

1. Memorial Healthcare Group. Cancer of the pancreas, newest methods of its treatment. In-t, Memorial. 23.10.12.

2. Jemal A., Siegel R., Ward E., Hao Y., Thun M. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59: 225-249.

3. Забежинский Д.А. Комбинированное лечение больных резектабельным раком поджелудочной железы: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М.: Ин-т, 2009.

4. Щепотин И.Б., Лукашенко А.В., Колесник Е.А., Разумей Д.А. и соавт. Рак поджелудочной железы: критерии резектабельности. Клиническаяонкология. In-t. 2011; 4 (4).

5. Ionescu M., Stroescu C. et al. The value of resection in pancreatic cancer: the analysis of an experience of 180 patients in 10 years // Chirurgia (Bucur). 2004; 99 (4): 211-220.

6. Никулин М.П., Сельчук В.Ю., Чистяков С.С. Рак поджелудочной железы. Русский медицинский журнал. 2006; 242: 1726-1736.

7. Lowenfels A.B., Maisonneuve P. Epidemiology and risk factors for pancreatic cancer. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2006; 20: 197-209.

8. Недолужко И., Старков Ю., Шишкин К. и др. Хирургические методы лечения абдоминального болевого синдрома при нерезектабельном раке поджелудочной железы. Хирурия. Журнал им. Н.И. Пирогова. 2009; 12: 53-59.

9. Vranken J.H., van der Vegt M.H. Coeliac plexus block in patients with pancreatic tumor pain. Ned. Tijdschr. Geneeskd. 2006;150 (13): 723-728.

10. Siquini W. Surgical treatment of pancreatic disease. Springer, 2009. 516 p.

11. Catz-Shir V., Schachter P. et al. Aggressive surgical approach in pancreatic cancer - is it justified? Harefuah. 2001; 140 (2): 117-120.

12. Ramesh H. Management of Pancreatic Cancer: Current Status and Future Directions. Indian J. Surg. 2010; 72 (4): 285–289.

13. Jemal A., Siegel R., Ward E., Hao Y., Thun M. Cancer statistics, 2009. CA Cancer J Clin. 2009; 59: 225-249.

14. Shaib Y., Davila J., El-Serag H. The epidemiology of pancreatic cancer in the United States: changes below the surface. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24: 87-94.

15. Касумьян С.А., Алибегов Р.А., Бельков А.В., Бескосный А.А. Хирургическое лечение рака поджелудочной железы и периампулярной зоны. Анализ факторов прогноза выживаемости. Анналы хирургической гепатологии. 2001, 1: 81-87.

16. Кубышкин В.А., Вишневский В.А., Данилов М.В., Буриев И.М., Вуколов А.В. Оценка метода завершения панкреатодуоденальной резекции. Хирургия. 2001; 1: 46-50.

17. W. Alrawashdeh, H. Kocher Pancreatic Cancer. Clinical Evidence. 2010; 05: 409.

18. Abdullah A. Alghamdi, Ali M. Jawas, Richard S. Hart. Use of octreotide for the prevention of pancreatic fistula after elective pancreatic surgery: a systematic review and meta-analysis. Can J Surg. 2007; December 50 (6): 459 - 466.

19. Gouillat C, Gigot J-F. Pancreatic surgical complications – the case for prophylaxis. Gut. 2001; 49 (4): 29-35.

20. Aroori S., Puneet P., Bramhall S. et al. Outcomes comparing a pancreaticogastrostomy and a pancreaticojejunostomy after a pancreaticoduodenectomy. HPB. 2011; 13: 723-731.

21. Лядов В.К., Егиев А., Андрен-Сандберг О. Механизмы метастазирования и прогностическое значение периневральной инвазии при раке поджелудочной железы. Анналы хирургической гепатологии. 2011, 1: 92-98.

22. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г. Современное хирургическое и комбинированное лечение больных экзокринным раком головки поджелудочной железы и органов периампулярной зоны. Практическая онкология. 2004; 5 (2): 94-107.

23. Оноприев В.И., Мануйлов А.М., Рогаль М.Л., Восканян С.Э. Непосредственные результаты панкреатодуоденальной резекции с использованием концепетлевого панкреатоэнтероанастомоза. Хирургия. 2003; 5: 263 – 264.

24. Сидоров А.Н. Роль Oктреотида в профилактике осложнений после панкреатодуоденальных резекций. Автореф. дис. … канд. мед.наук. М.: Ин-т, 2004.