Опыт применения ивабрадина при  остром коронарном синдроме

 с различными исходами

Г.П. ИШМУРЗИН

ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет, 420012 Казань, ул. Бутлерова, 49

Experience of application of Ivabradinе in acute coronary syndrome with different outcomes

G.P. ISHMURZIN

Kazan State Medical University, ul. Butlerova 49, 420012 Kazan, Russia

 

Цель исследования состояла в оценке влияния терапии β-адреноблокаторами и ингибиторами If-каналов в сочетании со стандартной терапией на клинические проявления острого коронарного синдрома (ОКС) с различными исходами, вариабельность ритма сердца (ВРС) и электрическую стабильность миокарда для обоснования адекватной терапии пациентов. В исследование включены 54 пациента (средний возраст 64,0±6,0 года) с ОКС, среди которых 24 больных получали стандартную терапию ОКС, включая β-адреноблокаторы. В данной группе исход ОКС в стенокардию напряжения (СН) различных функциональных классов (ФК) – 16 (67%); 8 (33%)  - в инфаркт миокарда (ИМ). Основную группу (n=30) составили пациенты с ОКС, среди которых с исходом в стабильную стенокардию различных функциональных классов 17 (58,3%)  и 13 (41,7%) — с острым ИМ, которым β-адреноблокаторы не назначались ввиду наличия противопоказаний. Однако эти больные нуждались в снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС), и им был назначен ивабрадин в среднесуточной дозе 10 мг. Обе группы были сопоставимы по полу и возрасту. Методом математического анализа ВРС оценивали среднюю длительность интервалов RR (М, с), показатель активности процессов регуляции (усл. ед.), общую мощность (S, мс2). Исходно в основной группе больных длительность интервалов RR составляла 0,74±0,04 с, в то время как в контрольной группе — 0,85±0,02 с (р<0,01), что мы объясняем назначением β-адреноблокаторов пациентам контрольной группы на догоспитальном этапе. Различия были выявлены и по ЧСС, которая в основной группе составляла 92,4±2,7 уд/мин, тогда как в контрольной группе — 74±1,8 уд/мин (р<0,05). Спектральный анализ также показал влияние кораксана на общую мощность, которая достоверно увеличивалась с 7-х суток приема препарата. Повышалась и плотность высоких частот, отражающих снижение влияния симпатической части вегетативной нервной системы на синусовый узел. Клинические эффекты ивабрадина (уменьшение частоты приступов стенокардии) проявлялись также через неделю от начала приема препарата. Побочные проявления данного препарата в виде фотопсии выявлены у одного пациента, что потребовало его отмены.

Ключевые слова: ОКС, инфаркт миокарда, β-адреноблокаторы, ивабрадин.

The purpose of the study was to assess the effects of β - adreblockers and If -channel inhibitors in combination with standard therapy on the clinical manifestations of acute coronary syndrome (ACS) with different outcomes, heart rate variability (HRV) and electrical stability of myocardium to substantiate adequate therapy patients. The study included 54 patients (mean age ± 6.0 64.0 years) with ACS, among which 24 patients received standard therapy for, ACS including β- adreblockers. In this group the outcome of ACS in angina pectoris of different functional classes (FC) – 16 (67%); 8 (33%) - in myocardial infarction (MI) core group (n = 30) were patients with ACS, with the outcome in a stable angina pectoris  different functional classes (58.3%) 17  and 13 (41.7%), with acute IM are β- adreblockers  not be appointed because of contraindications. However, these patients needed to decreasing the heart rate (HR), and he was appointed  ivabradine (average dose 10 mg/day). The groups had comparable sex and age. For determination of HRV we used a system consisting of pulse detector and personal IBM computer with software package for fulfillment variational pulsemetry and spectral analysis. Using method of mathematical analysis of HRV we assessed mean duration of RR intervals (M, s), index of activity of processes of regulation (conventional units), total power (S, ms2). We also registered clinical effects of drugs (subjective and objective data, analysis of ECG). At baseline RR duration was 0.74±0.04 s and 0.85±0.02 s in main and control groups, respectively (р<0,01). We explained that by administration of β-adrenoblockers at prehospital stage in patients of control group. There were differences between groups in HR: it was significantly higher in main group (92.4±2.7 bpm) than in control group 74±1.8 bpm  (р<0,05). Spectral analysis demonstrated also effect of  ivabradine on total power. This effect rose with time and became significant on day 7. High frequency density reflecting reduction of influence of sympathetic part of autonomic nervous system was also elevated. Clinical effects of ivabradine  (decrease of frequency of angina attacks) became evident after 1 week initiation of treatment. Side effect of  ivabradine such as (photopsy requiring drug withdrawal) was revealed in one patient. 

Key words: ACS, myocardial infarction; β-adreblockers; ivabradine.

 

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — ведущая причина инвалидности и смертности трудоспособного населения. Несмотря на достигнутые успехи в лечении больных в остром периоде инфаркта миокарда (ИМ), по смертности наша страна находится на одном из первых мест в мире, что обусловливает необходимость поиска врачами современных и эффективных методов лечения и профилактики таких заболеваний. По данным многих исследователей, одна из неблагоприятных причин — сохраняющаяся высокая частота сердечных сокращений (ЧСС).

В работе M. Moser и соавт. [1] представлены результаты изучения прогностического значения ЧСС у 1807 пациентов с перенесенным ИМ. Установлено, что ЧСС увеличивает потребность миокарда в кислороде и является прогностически неблагоприятным фактором. При этом зарегистрированы следующие уровни летальности в течение года: в случае ЧСС при поступлении 50—60 уд/мин —15%, более 90 уд/мин — 41% и выше 100 уд/мин — 48%. В современных рекомендациях международных экспертов по лечению ИБС целевой считается ЧСС 50—60 уд/мин [2—5] .

Несомненно, β-адреноблокаторы — препараты первого ряда для лечения пациентов в остром периоде ИМ с целью снижения ЧСС. Безусловным их преимуществом является способность снижать смертность и частоту развития повторного ИМ [6—10]. В то же время они имеют множество противопоказаний и побочных эффектов (бронхоспазм, артериальная гипотония, атриовентрикулярные блокады, нарушение периферического кровообращения и т.д.). Устранение тахикардии у пациентов с бронхообструктивными заболеваниями представляет одну из наиболее актуальных и одновременно трудно решаемых клинических проблем при ИМ [2, 11, 12]. Улучшить качество жизни пациентов с ИБС, перенесших ИМ, уменьшить побочное влияние лекарственной терапии, предотвратить развитие сердечно-сосудистых катастроф и продлить период их активной жизнедеятельности — в этом направлении ведется поиск новой эффективной лекарственной терапии.

В 2005 г. зарегистрирован и поступил на российский фармацевтический рынок новый препарат для лечения больных ИБС — ивабрадин (кораксан, Сервье, Франция), который, ингибируя If-каналы клеток синусного узла (СУ), замедляет спонтанную диастолическую деполяризацию, избирательно уменьшает ЧСС, снижает потребность миокарда в кислороде и тем самым оказывает выраженный антиангинальный эффект. Согласно результатам международного исследования с участием 3500 пациентов со стабильной стенокардией, ивабрадин оказывает сильный антиишемический и антиангинальный эффект, не уступающий эффекту атенолола. Ивабрадин не вызывает бронхоспазма, обладает хорошей фармакологической переносимостью, не дает синдром отмены, не нарушает периферическое кровообращение, не снижает сократительную способность миокарда, артериальное давление (АД) и не ухудшает предсердно-желудочковую проводимость [13—15].

Актуальным является изучение сравнительного влияния ивабрадина и β-адреноблокаторов в сочетании со стандартной терапией у пациентов с нестабильной стенокардией и ИМ на динамику вариабельности ритма сердца (ВРС). Это предоставит ценную информацию о состоянии электрической стабильности миокарда и позволит выработать новую тактику лечения пациентов, перенесших ИМ.

Цель исследования: сравнительная оценка эффективности влияния ивабрадина и β-адреноблокаторов в сочетании со стандартной терапией на клинические проявления ОКС, особенно при ИМ, ВРС и электрическую стабильность миокарда для обоснования адекватной терапии у пациентов в остром периоде ИМ и нестабильной стенокардии.

Материал и методы

В исследование включены 54 пациента (средний возраст 64,0±6,0 года) с ОКС, среди которых 24 больных получали стандартную терапию ОКС, включая β-адреноблокаторы. В данной группе исход ОКС в стенокардию напряжения (СН) различных функциональных классов (ФК) – 16 (67%); 8 (33%)  - в инфаркт миокарда (ИМ). Основную группу (n=30) составили пациенты с ОКС, среди которых с исходом в стабильную стенокардию различных функциональных классов 17 (58,3%)  и 13 (41,7%) — с острым ИМ, которым β-адреноблокаторы не назначались ввиду наличия противопоказаний. Однако эти больные нуждались в снижении частоты сердечных сокращений (ЧСС), и им был назначен ивабрадин в среднесуточной дозе 10 мг. Обе группы были сопоставимы по полу и возрасту. Для определения ВРС использовали систему, состоящую из датчика пульса, персонального компьютера фирмы IBM с пакетом прикладных программ. Программа предусматривала выполнение вариационной пульсометрии и спектрального анализа. Регистрировали не менее 300 интервалов RR на 1, 3, 7 и 11-й дни болезни, за исключением эктопических. Методика анализа ВРС соответствовала требованиям измерения, разработанным рабочей группой Европейского общества и Североамериканского общества стимуляции и электрофизиологии. При анализе ВРС рассчитывали показатели спектрального анализа: HF (мс2) — мощность колебаний в диапазоне высоких частот (0,15—0,4 Гц); LF (мс2) — мощность колебаний в диапазоне низких частот (0,04—0,15 Гц); VLF (мс2) — мощность колебаний в диапазоне очень низких частот (0,003—0,04 Гц); LF/HF — отношение мощности в диапазоне низких частот к мощности колебаний в диапазоне высоких частот для сравнения степени симпатических и парасимпатических влияний. Влияние парасимпатической части вегетативной нервной системы (ВНС)  определялось значениями HF, а активность симпатической части — показателями LF.

Методом математического анализа ВРС оценивали среднюю длительность интервалов RR (М, с), показатель активности процессов регуляции (усл. ед.), общую мощность (S, мс2). Оценивали также клинические эффекты влияния препаратов – субъективные и объективные данные, анализ электрокардиограммы (ЭКГ), влияние на липидный состав крови и общеклинические лабораторные показатели.

Статистическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакетов программ Microsoft Excel. Различия  средних значений между группами определяли с помощью независимого t­-теста. Сравнение динамики показателей в группе на этапах лечения проводили с помощью парного двухвыборочного t­-теста. Выявление  различий между группами по показателям с непараметрическим распределением проводили с помощью критерия Манна—Уитни. Различия считали статистически значимыми при p<0.05.

Результаты

Исходно в основной группе больных длительность интервалов RR составляла 0,74±0,04 с, в то время как в контрольной группе — 0,85±0,02 с (р<0,01), что мы объясняем назначением β-адреноблокаторов пациентам контрольной группы на догоспитальном этапе. Различия были выявлены и по ЧСС, которая оказалась достоверно выше в основной группе — 92,4±2,7 уд/мин, тогда как в контрольной группе составляла 74±1,8 уд/мин (р<0,05).

В обеих группах при поступлении в стационар у 34,6 и 38,7% пациентов были зарегистрированы с помощью ЭКГ и регистрации вариационной пульсометрии нарушения ритма в виде наджелудочковых и желудочковых экстрасистол. В последующие сутки при назначении как β-адреноблокаторов, так и ивабрадина достоверно снизилось количество наджелудочковых экстрасистол (на 23%; p<0,05). В то же время в группе ивабрадина сохранялись желудочковые экстрасистолы.

Аналогичные изменения выявлены и по показателю активности процессов регуляции (ПАПР усл.ед.), отражающему процессы напряжения в центральном контуре управления ритмом сердца: в основной группе – 75,4±5,3 усл. ед., в контрольной — 38,3±2,8 усл. ед. Ивабрадин назначался с момента госпитализации в дозе 10 мг/сут (в 2 приема) и на 3-й день лечения изученные показатели (длительность интервалов RR, ЧСС и показатель активности процессов регуляции) еще сохранялись более высокими, чем в контрольной группе (p<0,05). Эффект ивабрадина (сравнимый с β-адреноблокаторами) проявлялся к 7-м суткам лечения, сохраняясь и в последующие дни, вплоть до выписки больного из стационара.

Спектральный анализ также показал влияние ивабрадина на общую мощность, которая увеличивалась соответственно продолжительности приема препарата, но достоверно — с 7-х суток: Sl=44,7±5,6 мc2; S3=60,7±9,0 мc2; S7=87,8±5,7 мc2; S11=99,8±3,9 мc2. В контрольной группе: Sl=46,4±4,2 мc2; S3=68,3±5,1 мc2; S7=88,3±4,4 мc2; S11=99,9±2,6 мc2.

Рис. 1. Общая мощность по дням приема ивабрадина и бета-блокаторов

 

Повышалась и плотность высоких частот (Sb, мc2), отражающих снижение влияния симпатической части ВНС на СУ и повышением активности парасимпатического отдела ВНС: Sbl=25,6±0,08 мc2; Sb3=27,6±0,23 мc2; Sb7=29,8 ±0,03 мc2; Sb11=32,4±0,17  мc2 (p<0,05). В контрольной группе: Sbl=28,4±0,16 мc2; Sb3=31,9±0,26 мc2; Sb7=39,7 ±0,22 мc2; Sb11=48,3 ±0,16 мc2 (p<0,05).

Рис.2. Плотность высоких частот по дням приема ивабрадина и бета-блокаторов в контрольной и основной группах

 

Клинические эффекты ивабрадина (уменьшение частоты приступов стенокардии) проявлялись также через неделю от начала приема препарата. При сравнении лабораторных показателей достоверные различия между группами в ходе исследования не выявлены.

Побочные проявления ивабрадина в виде фотопсии отмечались у одного пациента, что потребовало отмены препарата.

 

Обсуждение

Следует отметить, что в аннотации по применению препарата ивабрадин противопоказан в остром периоде ИМ. Ввиду такого положения подобные исследования в России и в мире не проводились, но в настоящее время ведутся международные рандомизированные клинические исследования препарата в острой стадии ИМ.

Как уже отмечалось, снижение ЧСС уменьшает потребность миокарда в кислороде и является прогностически благоприятным. Учитывая наличие противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов, а также необходимость в достаточном снижении ЧСС и улучшении прогноза при ИМ, мы были вынуждены включить в схему стандартной терапии ИМ ивабрадин. Данное исследование показало, что разработка новых подходов к лечению пациентов с ИБС в остром и постинфарктном периоде с применением ингибитора If-каналов. Назначение ивабрадина улучшила течение и прогноз при ИМ. В группе пациентов, которые получали ивабрадин, снижение ЧСС было эффективным и стабильным в течение всего периода наблюдения и  было сопоставимо с таковым при приеме β-адреноблокаторов. Выявлены эквивалентные с β-адреноблокаторами положительные антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина в сочетании со стандартной терапией.

Установлено, что ивабрадин не способствует устранению желудочковых нарушений ритма сердца, в то же время он уменьшает число наджелудочковых экстрасистол (на 23%). Исследование не выявило аритмогенных свойств  ивабрадина ни у одного пациента.

Использование современных ЭКГ методов исследования позволило оценить электрическое состояние миокарда в постинфарктном периоде, выявить положительную динамику показателей ВРС с увеличением на 40—55%, что  возможно способствовало снижению риска внезапной сердечной смерти от желудочковой тахикардии и (или) фибрилляции желудочков.

 

Выводы

1. Ивабрадин (кораксан) оказывает антиангинальный эффект у пациентов в остром периоде инфаркта миокарда, не уступающий аналогичному действию β-адреноблокаторов. Этот препарат снижает частоту приступов стенокардии.

2. Применение ивабрадина в сочетании со стандартной терапией в остром периоде инфаркта миокарда у пациентов с частотой сердечных сокращений более 70 уд/мин статистически значимо уменьшает ее; этот эффект также сопоставим с аналогичным эффектом β-адреноблокаторов через 7 дней терапии.

3. У пациентов с острым коронарным синдромом и инфарктом миокарда на фоне лечения ивабрадином увеличивается вариабельность ритма сердца на 45% вследствие активности его ранее утраченной парасимпатической защиты.

4. Ивабрадин не оказывает влияния на биохимические показатели крови (глюкоза, липиды, креатинин). Лечение им безопасно и переносится хорошо. Нежелательные эффекты проявлялись зрительными симптомами (фотопсиями) умеренной степени у 4,2% пациентов.

5. Для повышения электрической стабильности миокарда у пациентов с синусовой тахикардией в постинфарктном периоде предпочтительно назначать ивабрадин в дозе 10—15 мг/сут в сочетании со стандартной терапией, особенно при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов (артериальная гипотония, хроническая обструктивная болезнь легких, атриовентрикулярные блокады, эректильная дисфункция, липидные нарушения, перемежающаяся хромота).

 

ЛИТЕРАТУРА

1. Moser M., Lehofer M., Sedminek A. Heart rate variability as a prognostic tool in cardiology. A contribution to the problem from a theoretical point of view. Circulation1994;90:1078—1082.
2. Карпов Ю.А. Новые возможности в лечении стабильной стенокардии: рекомендации Европейского общества кардиологов 2006 г. Кардиология 2006;8:9—16.

3. Карпов Ю.А. Программа АЛЬТЕРНАТИВА  – исследование АнтиангинаЛЬной эффективности и пЕРеносимости ИвабрадиНА (кораксана) и оценка качесТва жИзни пациентов со стАбильной стенокардией. Сердце 2007;9:102—104.

4. Карпов Ю.А. Лечение больных стабильной стенокардией: к выходу новых рекомендаций ВНОК. Рус мед журн 2008;10:1379—1384.

5. Шальнова C.B., Деев А.Д., Оганов Р.Г. и др. Частота пульса и смертность от сердечно-сосудистых заболеваний у российских мужчин и женщин. Результаты эпидемиологического исследования. Кардиология 2005;10:45—50.

6. Белоусов Ю.Б., Ерофеева С.Б., Манешина O.A. Ивабрадин – первый If ингибитор избирательного и специфического действия, новый препарат для лечения стабильной стенокардии. Кардиология 2006;6:45—49.

7. Болдуева С.А., Шабров A.B., Бурак Т.Я. и др. Основные факторы, прогнозирующие риск внезапной смерти у больных, перенесших острый инфаркт миокарда. Кардиоваск тер и проф 2007;6:66—70.

8. Жигарева И.П., Толпыгина С.Н., Марцевич С.Ю. Роль бисопролола в лечении стабильной стенокардии. Бол сердца и сосуд 2008;4:55—69.

9. Карпов Ю.А. β-Адреноблокаторы: дополнительные, помимо β-блокады, механизмы действия увеличивают возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Бол сердца и сосуд 2007;1:18—21.

10. Cucherat M. Relationship between heart rate lowering and benefits oncardiac and sudden death observed with beta-blockers in post MI patients. A metaregression of randomized clinical trials. Eur Heart J 2006;27:590.

11. Васюк Ю.А. Новые возможности лечения больных ишемической болезнью сердца и бронхиальной астмой. Кардиология 2007;3:110—111.

12. ACC/AHA Guidelines for the Management of Patient With ST-Elevation Myocardial Infarction. A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2004: www.acc.org.

13. Borer J.S., Fox K., Jaillon P. et al. Antianginal and antiischemic effect of ivabradin, an If inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817—823.

14. Purcell Y., Fox K. Selective and specific If inhibitor, new perspectives. Medicographia 2005;27:51—55.

15. Tardif J.-C., Ford I. et al. Efficacy of ivabradine, a new selective and specific If inhibitor, compared with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529—2536.

 

 

 

Сведения об авторе:

ГБОУ ВПО Казанский государственный медицинский университет Минздрава РФ

Кафедра внутренних болезней №2

Ишмурзин Г.П. - к.м.н., доцент.

E-mail: ishm08@mail.ru