В оргкомитет международной научной конференции

"Восточное партнёрство – 2013" (11-15.09. 2013 г., г. Przemysl).

Уважаемые коллеги!

Прошу принять к публикации статью В.В. Разумов и О.И. Бондарева (8 стр.) "ПРОТИВОРЕЧИЯ В ПРЕДСТАВЛЕНИЯХ О КОНИТИЧЕСКОМ ПНЕВМОСКЛЕРОЗЕ И ПРОЦЕСС ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА КАК МЕТОДОЛОГИЧЕСКАЯ ПЛАТФОРМА ИХ РАЗРЕШЕНИЯ".

18 августа 2013 года Разумов В.В.

Разумов Владимир Валентинович, доктор мед. наук,

профессор, заведующий кафедрой профпатологии

ГБОУ ДПО "Новокузнецкий ГИУВ МЗ России",

акад. РАЕН, чл.-корр. РАЕ.

тел/сотовый 8-913-136-25-87

654041, г. Новокузнецк-41 , Кемеровской обл., а/я 375

Е-mail: razumov2@rambler.ru

Бондарев Олег Иванович, канд. мед. наук,

доц. кафедры патанатомии и судебной медицины,

зав. научно-исследовательской лабораторией

патанатомии ГБОУ ДПО "Новокузнецкий ГИУВ МЗ России"

тел/сотовый 8-923-470-09-90

Е-mail: gis.bondarev@yandex.ru

ПРОТИВОРЕЧИЯ В ПРЕДСТАВЛЕНИЯХ О КОНИТИЧЕСКОМ ПНЕВМОСКЛЕРОЗЕ И ПРОЦЕСС ЭПИТЕЛИАЛЬНО-МЕЗЕНХИМАЛЬНОГО ПЕРЕХОДА КАК МЕТОДОЛОГИЧЕСКАЯ ПЛАТФОРМА ИХ РАЗРЕШЕНИЯ

Разумов В.В., Бондарев О.И.

ГБОУ ДПО "Новокузнецкий государственный институт

усовершенствования врачей Минздрава России" г. Новокузнецк, Россия

Данные литературы и личный опыт позволяют говорить о том, что в профессиональной пульмонологии изучение патологии органов дыхания вращалось вокруг двух центроидов – представлений о воспалительной и невоспалительной природе пневмосклероза (ПК). Изучение пылевой патологии органов дыхания (ППОД) и пневмокониоза (ПК) как её визитной карточки с самого начала сосредоточилось вокруг представлений о невоспалительном генезе кониотического пневмосклероза (КПС), изначально закреплённых в понятиях "пневмокониоз" и "силикоз", и в последующем единодушно поддерживаемых (представлений) почти всеми исследователями (П.П. Движков, К.П. Молоканов, И.К. Есипова).

Это обостренное ощущение эксквизитности КПС сохранилось в профпатологии до настоящего времени, несмотря на многочисленные патогенетические, но больше терминологические, перипетии в пульмонологии и профпатологии. В ХХ веке оно транзитом прошло через представления И.В. Давыдовского о неспецифичной лёгочной чахотке, через понятия о хронических неспецифических заболевания лёгких – ХНЗЛ, о хронической пневмонии, а в настоящее время – и через понятие хронической обструктивной болезни лёгких – ХОБЛ. Представления профпатологии об исключительности КПС, сохраняющего на себя печать этиологических факторов и обладающего статусом нозологической единицы, резко контрастировали с трактовкой склероза в других разделах медицины как банального, совершенно неспецифического, стереотипного, уже этиологически обезличенного и уже патогенетически отзвучавшего явлении, что можно видеть на примерах понимания нефро- или кардиосклероза.

Однако приверженность к оригинальным убеждениям породила остающимися пока нерешёнными противоречия.

Так, если по Ю.А. Лощилову обязательной первой стадией тканевых изменений при развитии ПК является альвеолярный протеиноз [9, 10], то по Г.Г. Кругликову и Б.Т. Величковскому "альвеолярный протеиноз не является обяза-тельной стадией возникновения ПК или представляет собой кратковременный, трудноуловимый этап развития патологических изменений" [8].

Если по Ю.А. Лощилову этиологическое многообразие ПК не находит морфологического подкрепления, почему в ныне действующей классификации ПК их количество сведено фактически к двум формам [6], то по мнению Б.Т. Величковского современная классификация ПК чрезвычайно размыта по кли-ническим проявлениям, практически малоприемлема и должна содержать не менее 5 форм ПК, соответствующих, по его мнению, этиопатогенетической специфичности пылей [3, 4].

Если по Ю.А. Лощилову выраженность кониотической фиброгенности ассоциируется с уровнем концентрацией в пыли SiO2 (пыли высоко- умеренно- и слабофиброгенные), что является фактически отголоском представления Н.А. Вигдорчика о том, что без силикоза нет ПК, то по Б.Т. Величковскому специ-фика этиологического фактора приводит к вариациям неспецифической реакции "респираторного взрыва", имеющих аутоиммунные патогенетические по-следствия в виде клинического и морфологического разнообразия ПК.

Но если Б.Т. Величковский продолжает, как и 50 лет назад, отрицать существование пылевого бронхита как такового [3, 5], то и общая пульмонология, и профпатология признают его самостоятельной нозологической единицей. Од-нако единого представления о генезе этого бронхита и связи его с ПК нет. В.В. Милишникова, говоря о полиэтиологичности пылевого бронхита, сосредотачи-вается преимущественно на вторичной роли инфекции в его генезе, и не кон-кретизирует собственно первичного, именно пылевого патогенеза этого брон-хита, который (патогенез) не может быть ни аллергическим, ни термическим, ни химическим, ни радиационным, ни раздражающим, ни удушающим, и никаким другим, кроме как пылевым [12]. Неудивительно, что неопределенности понимания первичного патогенеза пылевого бронхита сопутствует отрицание какой-либо патогенетической связи его с ПК [6].

Все сторонники признания пылевого бронхита уклоняются от объяснения "пылевой фракции" его патогенеза и возможно потому, что бронхита, то есть "ита" в понимании общей патологии как банального воспаления, не существует. Поэтому Б.Т. Величковский по своему прав в отрицании существования пылевого бронхита как такового, поскольку понятие "пылевой" применительно к бронхиту не наполнено патогенетическим содержанием. В этой ситуации совершенно не замечается тождественность патогномоничности атрофических изменений слизистой бронхов при пылевом бронхите таковой при первичной атрофической бронхопатии по Г.И. Непомнящих [13].

А.В. Малашенко полагает, напротив, "… что профессиональный (пылевой) бронхит, диффузный и узелковый кониотический пневмосклероз в условиях ингаляционного поступления единого производственного фактора (кварцсо-держащая пыль) патогенетически связаны между собой и патоморфологически представляют неразрывные звенья в развитии единого кониотического процесса бронхолёгочной системы – пневмокониоза" [11].

Противоречий вокруг проблемы ППОД нет, пожалуй, в представлениях о несомненно вторичном генезе лёгочной гипертензии при ней. Профпатология совершенно игнорируют структуры малого круга кровообращения (МКК) как паритетного, наряду с лёгочной паренхимой и бронхами, участника кониотиче-ского процесса. Если о них и говорится, то как о структурах, вовлекающихся в процесс не первично, а вторично, например, гипоксией через рефлекс Эйлера-Лилиестранда. При запутанности представлений о патогенезе ППОД игнориро-вание одной из структур бронхолёгочной системы можно объяснить лишь до-веденным до ортодоксальности принципом органопатологии, при котором представления о кониотическом процессе сосредоточены даже не на органе, а только на респираторной его части.

Отсутствие адекватного патогенетического лечения – антибактериального, стероидного или другого противовоспалительного – одновременно подтверждает и правомерность представлений об эксквизитности КПС и несостоятельность современных патогенетических схем его развития, хотя убеждения в невоспалительной сущности КПС не противоречат положениям общей патологии (В.В. Серов). Попытки концепции ХОБЛ проникнуть в профессиональную пульмонологию, частично уже удавшиеся, также свидетельствуют о несостоятельности профпатологической методологии собственными силами решить давно назревшие проблемы ППОД и ПК. Однако сторонники концепции ХОБЛ, ощущая, вероятно, её патогенетическую несостоятельность, вынуждены обращаться к какому-то абнормальному воспалению, её вызывающему, не известному ни патоморфологии, ни патофизиологии. В последнее время ведутся разговоры о том, что понятие бронхообструктивности не надо понимать буквально, что существуют формы ХОБЛ без обструкции, что ХОБЛ – это системный, и не только в рамках органов дыхания, процесс, что ХОБЛ сопутствуют широко масштабные повреждения соединительной ткани, патогенетически более значимые, чем нарушения ОФВ₁, и объясняющие её коморбидность. Но тогда надо отказаться от представлений о бронхообструктивности как ключевой проблемы пульмонологии, обозвать ситуацию, например, понятием "хроническая пульмопатия непонятного патогенеза" и искать другие, чем бронхообструктивность, пульсары этого патогенеза.

Примечательно, что широкое использование в изучении ППОД и КПС показателей иммунного статуса, цитокинов и представителей других классов межклеточных взаимодействий из области молекулярной биологии не способствовало решению проблемы, что свидетельствует не о методических упущениях, а о методологическом тупике, в котором оказалась учение о ППОД. Ставшая вполне очевидной несостоятельность решения проблеме методом "доказательства от обратного", то есть доказательства путём исключения банального воспаления при ПК, требует доказательств позитивными признаками процесса невоспалительного склерозирования, которыми до последнего времени не располагала не только профпатология, но и общая патология.

Методологической платформой, способной представить такие доказательства и, возможно, разрешить противоречия в учении о ПК, являются представления о феномене эпителиально-мезенхимальном переходе (трансформации) (ЭМТ) [2, 15]. Этот феномен заключается в смене фенотипа эпителиальных клеток, являющихся высоко дифференцированными. На сегодня доказана реальность перепрограммирования высоко дифференцированных клеток из дифференцированного состояния обратно к менее дифференцированному уровню своих предшественников, вплоть до мульти – или плюрипотентных образований, напоминающих эмбриональные стволовые клетки.

Эпителиальные и мезенхимальные клетки имеют единые гистогенетические корни. Реверсия фенотипа эпителиальных клеток возвращает их к типу клеток своих исторических предшественников, к типу мезенхимальных клеток с присущей им способностью к синтезу и коллагена, и внеклеточного матрикса, появлению сократительной и миграционной способности. ЭМТ может быть отслежена не только по изменению внешнего вида клеток при обычной световой микроскопии, но и по иммуногистохимическому и иммуноферментативному выявлению маркёров, свойственных мезенхимальным клеткам: виментина, немышечного актина, десмина, альфа-гладкомышечного актина, N-кадгерина, накоплению в экстрацеллюлярном матриксе гликозаминогликанов, указывающих на менее зрелый характер соединительной ткани, вкупе свидетельствующих о трансформации эпителиальных клеток в типичные фибробласты.

Изучением идиопатических интерстициальных пневмоний с позиций рассматриваемого феномена было показано, что многообразие форм этой патологии по темпам прогрессии заболевания, выраженности фиброза, резистентности к терапии и склонности к развитию рака зависит от глубины ЭМТ, которая определяется, скорее всего, диапазоном репрессирующих и дерепрессирующих воздействий на генетический аппарат клетки [7]. Оказалось, что в развитии перемоделирования лёгочной паренхимы и развитии склероза участвуют не только клетки воспалительного инфильтрата, но и местно реверсированные миофибробласты апоптозно-резистентного фенотипа, считающиеся центральными клетками прогрессирования фиброза, причастными к продукции коллагена и дисрегуляторным влияниям на все клетки лёгочного ацинуса. Таким образом, при эпителиально-мезенхимальной трансформации врожденные механизмы фиброгенеза отличаются от тех, которые регулируются воспалением, что и объясняет неэффективность противовоспалительной терапии при участии в патогенезе феномена ЭМТ. Таким образом, представления и общей патологии, и профпатологической пульмонологии о возможности невоспалительной природы лёгочного фиброза в свете представлений об ЭМТ получали убедительные доказательства. Вполне понятно, что бронхообструктивность не может претендовать на ключевое звено в развитии феномена ЭМТ даже применительно к частному, бронхолёгочному её проявлению.

Собственными светомикроскопически гистологическими исследованиями бронхов, лёгочной ткани и артерий МКК в случаях судебно-медицинских экспертиз шахтёров, погибших при техногенных катастрофах нами была показана одновременность развития антракосиликотического процесса в респираторной части лёгких, выраженных атрофических изменений слизистой бронхов с гипертрофией их гладкой мускулатуры и эндотелиоза с гипертрофии медии артериях МКК. В базальной мембране бронхов и субмембранозно выявлялись веретенообразные клетки, напоминающие фибробластные структуры [1, 14]. Полученные данные дали основание предполагать, что КПС может быть вариантом ЭМТ и позволили приступить к гистохимическому выявлению маркёров ЭМТ в тканевых структурах лёгких у работающих в условиях повышенной запыленности угольнопородной пылью.

1.	Бондарев О.И., Разумов В.В. Патоморфологические изменения бронхов и сосудов системы лёгочной артерии на дорентгенологической стадии антракосиликоза у шахтеров // Известия Самарского научного центра Российской Академии Наук. – Самара: Самарский научный центр РАН, Президиум РАН, 2009. – № 1(6), Т.11. – С.1203-1206.
2.	Васильев Ю.М. Перестройка молекулярной морфологии эпителиальных и соединительнотканных клеток в нормальных морфогенезах и при канцерогенезе / Ю.М. Васильев // Биохимия. – 2008. – Т 71. – № 5. – С. 656-660.
3.	Величковский Б.Т. Патогенез и классификация пневмокониозов // Мед. труда и пром. экология. – 2003. – № 7. – С. 8-13.
4.	Величковский Б.Т. Патогенетическая классификация профессиональных заболеваний органов дыхания, вызванных воздействием фиброгенной пыли // Пульмонология. – 2008. – № 4. – С. 93-101.
5.	Величковский Б.Т., Кацнельсон Б.А. Этиология и патогенез силикоза. – М.: Медицина, 1964. – 180 с.
6.	Классификация пневмокониозов. Методические указания № 95/235. – Москва, 1996. – 27 с.
7.	Коган Е.А. Молекулярные основы формирования вариантов идиопатического фиброзирующего альвеолита / Е.А. Коган, Ф.В. Тыонг, С.А. Демура // Арх. пат. – 2009. – Т 71. – № 1. – С. 12-18.
8.	Кругликов Г.Г., Величковский Б.Т. Ультраструктурные особенности аэрогематического барьера при развитии пневмокониоза // Пульмонология. – 2008. – № 6. – С. 77-79.
9.	Лощилов Ю.А. Патологическая анатомия пневмокониоза // Пульмонология. – 2007. – № 2. – С. 117-119.
10.	Лощилов Ю.А. Современные методы клинической морфологии в профессиональной пульмонологии // Мед. труда и пром. экология. – 2008. – № 9. – С. 1-5.
1.1	Малашенко А.В. О взаимосвязи пневмокониоза и пылевого бронхита при формировании патологии лёгких // Мед. труда и пром. экология. – 2006. – № 1. – С. 22-26.
12.	Милишникова В.В. Критерии диагностики и решение экспертных вопросов при профессиональном бронхите // Мед. труда и пром. экология. – 2004. – № 1. – С. 16-21.
13.	Непомнящих Г.И. Биопсия бронхов: морфогенез общепатологических процессов в лёгких. – Москва: Издательство РАМН, 2005. – 384 с.
14.	Разумов В.В. Методологические проблемы изучения пневмокониоза и пылевого бронхита: прошлое и настоящее / В.В. Разумов, О.И. Бондарев. – Новокузнецк, 2012. – 160 с.
15.	Эпителиально-мезенхимальная и другие трансформации в норме и патологии / И.В. Василенко, Б.Б. Брук, Ю.К. Гульков и др. // Патологiя (Украина). – 2012. – Т 6. – № 2. – С. 4-10.