Энергетический метаболизм мозга при ишемическом
инсульте
* Л.Л. Клименко, * И.
С. Баскаков, **М.С. Савостина, **А.Н.Мазилина,
***А.А. Турна, ****А.И. Деев
*Учреждение Российской академии наук Институт химической физики им. Н.Н.Семенова РАН, Москва, Россия
** КБ № 123 ФМБА России, Москва, Россия
***Федеральное государственное
бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального
образования институт повышения квалификации ФМБА России, Москва, Россия
**** Российский
национальный исследовательский медицинский университет имени
Н. И. Пирогова, Москва, Россия
Введение. По данным ВОЗ
стремительные темпы роста количества заболеваний ишемическим инсультом в России
и во всем мире позволяют говорить о пандемии инсульта. Этот факт обращает
пристальное внимание на проблему цереброваскулярных заболеваний,
рассматриваемых как многофакторный процесс, в формировании которого принимают
участие физико-химические, молекулярные, биохимические, иммунные, эндокринные,
энергетические механизмы. Особое значение приобретают вопросы, связанные с
многоступенчатыми механизмами гомеостаза, обеспечивающими сопряженность
кровоснабжения мозга с его энергетическим метаболизмом и функциональной
активностью.
Энергетический метаболизм мозга определяется
интенсивностью мозгового кровотока, потреблением кислорода и глюкозы и
проницаемостью ГЭБ. Нарушение мозгового кровотока, возникающее в результате
облитерации мозговых артерий, снижения перфузии мозговой ткани и следующее за
этим процессом резкое снижение потребления кислорода и глюкозы лежит в основе всех дисциркуляторных
заболеваний ЦНС. В связи с этим фактом,
именно энергетический метаболизм мозга является не только ключевым механизмом сохранности мозговой ткани, но и
определяющим критерием степени ее
восстановления при нейропротекторных
воздействиях.
Энергетический дефицит и лактоацидоз являются
триггерами каскада патобиохимических реакций, протекающих во всех основных
клеточных пулах ЦНС и приводящих к формированию инфаркта мозга по двум основным
механизмам: некроза и апоптоза. Ишемический каскад характеризуется протеканием
сложных и многоуровневых биохимических процессов, различные аспекты которых
активируются в зависимости от времени от начала ишемии, выраженности снижения
кровотока, общего метаболического окружения. Важнейшим регулятором
метаболизма, определяющего пластическое
и энергетическое обеспечение функции клетки является свободнорадикальное
окисление. Острая церебральная ишемия и, в
особенности, следующий за ней период реперфузии - поступление крови в область
ишемии - сопровождаются активацией выработки свободных кислородных радикалов. Оксидантный
стресс и ишемический каскад обладают эффектом взаимного усиления, в результате
которого повреждается ткань мозга и усиливается энергетический дефицит.
Весь комплекс биохимических изменений, происходящих в
ишемизированной ткани мозга, неизменно приводит к угнетению его энергетического
метаболизма. Сохранность мозговой ткани при ишемическом инсульте является
основным критерием успеха при реабилитационных процедурах. В то же время
надежный превентивный контроль функционального состояния мозга может оказаться
перспективным для оценки нарастающей неоптимальности ЦНС и обеспечит
возможность своевременного, задолго до клинических проявлений, устранения причин
развивающейся ишемии.
Проблема исследования
механизмов формирования и развития дисциркуляторных заболеваний
базируется на необходимости разработки
маркеров сохранности мозговой ткани.
Методика. Перспективным методом биохимической
нейровизуализации и оценки церебрального энергетического метаболизма
является неинвазивный метод регистрации и анализа уровня постоянных потенциалов
головного мозга (УПП, мВ), являющегося показателем интенсивности церебрального
энергетического метаболизма
Основным источником УПП
являются потенциалы ГЭБ, при этом потенциалообразующим ионом является ион
водорода. В генерации этих потенциалов
основную роль играет закисление экстраклеточного матрикса, возникающее при
накоплении лактата, который используется нейронами для их энергетического
обеспечения на основе окислительного фосфорилирования. Так как кислотность
крови, оттекающей от какого-либо органа, определяется накоплением кислых
продуктов обмена, то по изменению величины УПП можно судить об интенсивности
энергетического метаболизма мозга. Известно, что УПП
связан с потреблением кислорода и глюкозы, накоплением гликогена, концентрацией
АТФ и других энергетических метаболитов, а также с соотношением окисленных и
восстановленных форм дыхательных ферментов NAD-NADH и с интенсивностью реакций
свободнорадикального окисления. Регистрируемые
на коже головы потенциалы отражают интенсивность метаболических процессов тех
или иных участков мозга и могут служить показателями их функциональной
активности. Таким образом, метод позволяет осуществлять нейровизуализацию
биохимических процессов, топографическое картирование церебрального
энергообмена и является нейрофизиологическим аналогом ПЭТ.
Нейроэнергокартирование (регистрация и анализ УПП головного мозга), как и ПЭТ,
показывает состояние утилизации глюкозы мозгом, а. следовательно, и состояние
энергетической активности мозга. Но если ПЭТ показывает состояние основного
вида энергообмена – аэробного катаболизма глюкозы, то нейроэнергокартирование,
кроме того, отражает состояние его резервного звена – анаэробного гликолиза,
катаболизма кетоновых тел, аминокислот.
В Европейской неврологической ассоциации World Stroke
Organization при оказании нейротерапевтических воздействий в
качестве основной принята концепция «время – мозг». В связи с этой концепцией
особенно актуальным является своевременное, экстренное выявление только лишь
намечающейся неоптимальности в состоянии мозговой ткани. Метод измерения УПП
показывает степень повреждения нервной ткани уже на ранних стадиях ишемии и
может служить маркером сохранности тканей мозга.
Исследование проводилось в неврологическом и
реанимационном отделениях КБ № 123 ФМБА России. Было обследовано 80 пациентов с диагнозом ишемический инсульт на
разных сроках заболевания. Средний возраст обследованных больных (67,8 ± 2,4)
года. Измерение энергетического метаболизма мозга проведено с помощью аппарата
«Нейроэнергокартограф» в пяти отведениях (лоб –F, центр – C,
затылок–O, правый висок – Td, левый висок –Ts). Показателем межполушарной асимметрии распределения
УПП является разность значений потенциала в височных областях полушарий (Td–Ts) мВ.
Известно, что тип и выраженность межполушарной асимметрии является критерием
надежности функционирования ЦНС.
Результаты и обсуждение.
Таблица 1. Средние значения УПП (мВ) в норме и на разных этапах ишемического
инсульта в разных областях головного мозга.
|
|
F |
C |
O |
Td |
Ts |
Td –Ts |
|
Норма |
5,1±1,2 |
10,3±0,5 |
7,2±2,1 |
8,1±1,7 |
5,3±0,8 |
3,1±1,3 |
|
1 этап |
-5,6±0,1 |
2,5±0,5 |
-10,4±1,4 |
-6,1±0,2 |
-3,3±1,1 |
-3,1±0,4 |
|
2 этап |
46,4±2,5 |
53,2±3,8 |
43,9±2,7 |
36,2±3,4 |
46,8±4,1 |
-10±1,8 |
|
3 этап |
70,0±1,4 |
70,0±1,1 |
69,0±0,3 |
70,1±1,0 |
69,4±2,5 |
0,6±0,2 |
|
4 этап |
125±3,7 |
125±1,2 |
124±0,3 |
125±2,1 |
125±0,03 |
0±0,1 |
|
5 этап |
2,3±0,5 |
1,1±0,02 |
3,3±1,4 |
3,3±0,7 |
2,6±0,3 |
0,7±0,2 |
В результате
проведенного исследования показано, что на ранней стадии ишемического инсульта в
период острого нарушения мозгового
кровообращения, возникающего в
результате тромбоза, облитерации или эмболии мозговых сосудов, наблюдалось
резкое уменьшение энергетического метаболизма не только в очаге инсульта, но и
в других зонах коры мозга. Уменьшение УПП связано с падением потенциалов ГЭБ и
нарушением структуры сосудистого русла (1 этап, таблица 1). По мере развития микроваскулярных нарушений,
развития окислительного стресса, атрофических изменений мозговой ткани,
реперфузии и процессов воспаления наблюдается увеличение значений УПП в
результате лактоацидоза, захватывающего
все области коры полушарий. В ишемическом очаге начинаются процессы
распада мозговой ткани, приводящие к закислению значительного пространства вне
области поражения. Локализация
ишемического очага влияет на показатели энергетического метаболизма:
расположение очага в коре мозга характеризуется снижением УПП на 40-50% от
нормального значения в первые часы инфаркта мозга. Если ишемический очаг
располагается в стволовой части мозга или в вертебро-базилярном бассейне, то уже
с первых минут нарушения мозгового
кровообращения наблюдается увеличение УПП на 50-70% на большой площади коры мозга в результате вторичного закисления
мозга. Процессы распада мозговой ткани
вызывают окислительный стресс, развивающийся по принципу снежной лавины.
Мозг переходит на анаэробный метаболизм, процессы острой эксайтотоксичности
приводят к патологическому увеличению энергетического обмена, распространяющемуся на оба полушария. На этом этапе часто
наблюдается зеркальный очаг повышенного церебрального энергообмена в здоровом
полушарии, что, вероятно, связано с общим нарушением мозгового кровообращения,
приводящим к изменению межполушарных отношений, выражающемся в отсутствии тормозных межполушарных влияний (2 этап в
таблице 1). При формировании очага апоптоза показатели постоянного потенциала не только возрастают
еще больше, но и выравниваются во всех отведениях – происходит эквипотенциализация коры мозга, которая ассоциируется с
атрофическими процессами по всей поверхности обоих полушарий. В период реперфузии ранее ишемизированных
участков мозга особенно сильно проявляется влияние свободных радикалов.
Реперфузия и реоксигенация обусловливают многократное повышение парциального
давления кислорода. Возникает дальнейшая активация свободнорадикального
окисления, накопление активных форм кислорода, основной мишенью которых на
данном этапе ишемического каскада является капиллярный эндотелий —
морфологическая основа гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В результате
ишемически-реперфузионного повреждения ткани мозга происходит прилипание
лейкоцитов к эндотелию сосудов, развивается локальное воспаление,
обусловливающее обструкцию мелких сосудов (этап 3 таблицы 1). При неблагоприятном развитии ишемического
процесса, в случае нахождения больного в коматозном состоянии, значения
энергетического метаболизма мозга возрастают до предельно высоких значений при
сохранении эквипотенциализации мозга и
потере асимметричной организации. Такие показатели часто ассоциируются с
терминальной стадией заболевания (этап 4 таблицы 1). После проведения комплексной нейропротекторной,
антиокислительной, тромболитической, антикоагулянтной и противовоспалительной
терапии при благоприятном развитии дисциркуляторного заболевания происходит частичное
восстановление энергетического метаболизма мозга, снижение показателей
УПП, которые в период реабилитации
часто оказываются ниже нормальных значений (этап 5 таблицы 1).
Итак,
церебральный энергообмен является
критерием как степени поражения мозга при дисциркуляторных заболеваниях, так и
степени восстановления мозговой ткани после терапевтических воздействий.
С
помощью неинвазивного метода регистрации, анализа УПП и топографического
картирования мозга появилась возможность оперативного мониторинга как степени
повреждения различных областей мозга,
так и восстановления мозговой ткани
после нейропротекторных терапевтических воздействий.
Библиотека
1.
Гусев Е.И., Скворцова В.И.
Ишемия головного мозга. – Медицина, 2001 – 328 стр.
2.
Скворцова В.И.,
Стаховская Л.В., Айриян Н.Ю. Эпидимиология инсульта в Российской федерации // Consilium Medicum.
– 2005- Вып.1. –С. 10-12.
3. Leys D.,
Ringelstein E.B., Kaste M., Hacke W. The main components of stroke unit care:
Results of European expert survey.
// Cerebrovasc Dis. – 2007. - № 23. –
P. 344-352.
4.
Бакунц Г.О. Эндогенные
факторы церебрального инсульта. – М.: Гэотар-Медиа. –2011.- 357 стр.
5. Escuret E. Cerebral
ischemic cascade // Ann. Fr. Anesth. Reanim. – 1995.- V.14, № 1. – Р. 103-113.
6.
Фокин В.Ф., Пономарева
Н.В. Энергетическая физиология мозга.– М.: «Антидор». – 2003. – 288 с.
7.
Скворцова В.И.,
Нарциссов Я.Р., Бодыхов М.К. и др. Оксидантный стресс и кислородный статус при
ишемическом инсульте // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. –
2007. - № 107 (1). –С. 30-36.
9. Obrenovitch T. P.,
Scheller D., Matsumoto
T., Tegtmeier F.,
Holler M., Symon L. A rapid
redistribution of hydrogen ions is associated with depolarization and
repolarization subsequent to cerebral ischemia reperfusion. // J-Neurophysiol.
– 1990.– V. 64, № 4. – Р. 1125-1133.
10. Siesjo B.K., Zhao Q., Pahlmark
K., Siesjo P., Katsura K., Folbergrova J.
Glutamate, calcium, and free radicals as mediators of ischemic brain
damage.// Ann. Thorac. Surg. – 1995.– V. 59, № 5. – Р. 1316-1320.
11. Cherubini
A., Polidori M.C., Bregnocchi M. et al. Antioxidant Profile and Early Outcome
in Stroke Patients // Stroke. 2000;
V. 31. P. 2295-2300.
12. Kelly
P.J., Morrow J.D., MingMing Ning, Koroshetz W., Lo H.D. at al. Oxidative Stress
and Matrix Metalloproteinase-9 in Acute Ischemic Stroke. The Biomarker
Evaluation for Antioxidant Therapies in Stroke (BEAT- Stroke) Study // Stroke. 2008. V.39. –P. 100-104.
13. Siesjo B.K., Zhao Q., Pahlmark
K., Siesjo P., Katsura K., Folbergrova J.
Glutamate, calcium, and free radicals as mediators of ischemic brain
damage.// Ann. Thorac. Surg. – 1995.– V. 59, № 5. – Р. 1316-1320.
14. Л.Л. Клименко, А.И Деев, О.В. Протасова, А.А. Конрадов,
В.Ф. Фокин. Системная организация функциональной межполушарной асимметрии.
Зеркало асимметрии // Биофизика. – 1999. – Т. 44, № 5. – С. 916-920.
15. Chabriat H., Pappata S.,
Levasseur M., Fiorelli M., Tran Dinh S., Baron J.C. Cortical metabolism in
posterolateral thalamic stroke: PET study // Acta Neurol. Scand. – 1992.- V.
86, Jve 3. – P. 285-290.