здобувач Саліонов В.О., к. мед. н. Поліщук Н.М., к. фарм. н. Коржова А.С., д-р. фарм. наук, проф. Панасенко О.І., д-р. фарм. наук, проф. Книш Є.Г.

Запорізький державний медичний університет, Україна

Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості іліденгідразидів 2-(4-R-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот

Ефективні протимікробні засоби, при їх своєчасному застосуванні, можуть врятувати людині життя. Але безконтрольне використання таких засобів може призвести до такого явища, як антибіотикорезистентність. Препарати, які кілька років тому назад були досить ефективними, вже сьогодні втрачають свої позиції у використанні [1, 5]. Тому пошук нових потенційних протимікробних препаратів є доцільним та обґрунтованим.

Аналіз наукової літератури за останні десятиліття показав, що похідні 1,2,4-тріазолу займають провідне місце серед гетероциклічних систем. Одним з перспективних класів, похідних 1,2,4-тріазол-3-тіону, є іліденгідразиди відповідних тіокарбонових кислот, що проявляють спазмолітичну та антиоксидантну активність, а також знаходять застосування в синтетичній і аналітичній хімії [4]. Крім того, іліденгідразиди карбонових кислот знаходять застосування в сільському господарстві як гербіциди, фунгіциди та регулятори росту рослин [3].

Тому ми вважали за доцільне синтезувати ряд іліденгідразидів 2-(4-R-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот, дослідити їх фізико-хімічні властивості та вивчити протимікробну активність, а також гостру токсичність отриманих сполук.

В якості вихідних речовин нами були взяті гідразиди 2-(4-R-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот (де R - H, CH₃, C₂H₅, C₆H₅). Відповідні гідразиди кислот розчиняли при нагріванні в метиловому спирті з наступним додаванням каталітичної кількості HCl та відповідного ароматичного альдегіду. Як ароматичні альдегіди нами були використані: 2-бромбензальдегід, 3,4-дифторбензальдегід, 4-метоксибензальдегід, 2-нітробензальдегід, 5-нітрофуральдегід, 3-(5-нітрофуран-2-іл)акрил альдегід, 4-оксибензальдегід, 3-піридинкарбальдегід, саліциловий альдегід, 2-тіофеновий альдегід, 4-фторбензальдегід, 2-хлор-6-фторбензальдегід.

Рис.1 Схема отримання іліденгідразидів 2-(4-R-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот (де R - H, CH₃, C₂H₅, C₆H₅)

Будову отриманих нами сполук підтверджено комплексним використанням сучасних фізико-хімічних методів досліджень (УФ- та ІЧ-спектроскопії, ПМР-спектрометрії, елементного аналізу, мас-спектрометрії, рентгеноструктурний аналіз), а їх індивідуальність – методом тонкошарової хроматографії.

Для більшості отриманих сполук було досліджено протимікробну активність. Чутливість мікроорганізмів до синтезованих сполук виконували відповідно до методичних рекомендацій [2]. Під час досліджень готували ряд двократних серійних розведень препарату у бульйоні Мюлер-Хінтона в об’ємі 1 мл, після чого додавали у кожну пробірку по 0,1 мл мікробної зависі (10⁶ м.к./мл). МІК визначали за відсутністю видимого росту в пробірці з мінімальною концентрацією препарату, мінімальну бактерицидну/фунгіцидну концентрацію (МБ_цК, МФцК) – за відсутністю росту на агарі після висіву з прозорих пробірок. Як розчинник сполук в дослідженнях використовували диметилсульфоксид, вихідні розчини доводили до концентрації 1 мг/мл.

Для первинного скринінгового дослідження іліденгідразидів 2-(4-R-5-(тіофен-2-іл)-4Н-1,2,4-тріазол-3-ілтіо)ацетатних кислот були застосовані еталонні тест-культури як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій, що належать до різних за морфо-фізіологічними властивостями клінічно значущих груп збудників інфекційних захворювань. У якості набору стандартних тест-штамів взято Escherichia coli ATCC 25922, Staphylococcus aureus ATCC 25923, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans ATCC 885-653. Всі тест-штами отримано з баклабораторії ДУ "Запорізький ОЛЦДСЕСУ" (Запорізький обласний лабораторний Центр держсанепідслужби України”) . Додатково проведено контроль поживних середовищ і розчинника за допомогою загальноприйнятих методик.

Встановлено, що синтезовані сполуки мають помірний протимікробний ефект та являють собою малотоксичні або нетоксичні речовини.

Література:

1. Антибіотикорезистентність мікроорганізмів. Стан проблеми та шляхи її вирішення / Ю.І. Фещенко, М.І. Гуменюк, О.С. Денисов // Український хіміотерапевтичний журнал. – 2010. – №1-2. – С. 4-10.

2. Вивчення специфічної активності протимікробних лікарських засобів // Методичні рекомендації / Ю.Л. Волянський, І.С. Гриценко, В.П. Широбоков та ін.; ДФЦ МОЗ України. – К, 2004. – 38 с.

3. Панасенко О.І. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості аміно- і тіопохідних 1,2,4-триазолу: Дис. докт. фармац. наук.-Київ, 2005.- 412 с.

4. Кныш Е.Г. Синтез, физико-химические и биологические свойства N- и S‑замещенных 1,2,4-триазола: Дис. д-ра фармац. наук. — Х., 1987. — 350 с.

5. Drugresistance http://www.who.int/drugresistance/use/ru/ (accessed 19.06.13).